登上Nature：舒易來教授領銜，AAV基因治療成功恢復耳聾患者聽力

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

全球有超過 2600 萬人受到先天性聽力損失的影響。其中約 60% 的病例由遺傳因素導致，目前已發現 200 多種耳聾相關基因。然而，多年來，針對聽力損失的基因療法一直未能取得成功。

DFNB9是一種非綜合征型常染色體隱性遺傳性耳聾，由OTOF基因突變引起。致病的 OTOF 基因突變會導致其編碼的 Otoferlin 蛋白的異常，這是一種對內耳毛細胞向大腦傳遞聲音至關重要的蛋白質，致使這些孩子無法聽到聲音，也就無法正常發育語言，認知學習也會受到嚴重影響。雖然人工耳蝸植入術對這種孩子有所幫助，但它依賴于外部設備，而且一些孩子會因此感到羞恥；許多孩子在嘈雜環境中理解言語或欣賞音樂方面也存在困難。因此，我們需要開發一種更根本的解決方案來恢復他們的聽力。

2026 年 4 月 22 日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授領銜，哈佛大學醫學院Zheng-Yi Chen教授、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院李華偉教授、北京協和醫院馮國棟教授、中南大學湘雅二院汪芹教授、重慶市人民醫院袁偉教授、四川大學華西醫院趙宇教授、南昌大學第一附屬醫院熊園平教授、南華大學附屬第二醫院石大志教授作為共同通訊作者（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院蔣羅穎、程曉婷、呂俊、陳玉鑫、陳小蘊，鄭州大學第一附屬醫院翟榮群，北京協和醫院張立芹作為共同第一作者），在國際頂尖醫學期刊Nature上發表了題為：Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years 的研究論文【1】。

這項針對OTOF基因突變導致的 DFNB9 型耳聾患者的 AAV 基因治療研究，發布了長達 2.5 年的結果，90% 的患者在基因治療后成功恢復聽力，并且聽力水平呈現持續、穩定的提升趨勢，該研究還首次完整揭示了患者在基因治療后的聽力、言語改善的長期規律。

據悉，這是全球開展最早、納入受試者最多、隨訪時間最長的先天性耳聾基因治療臨床研究，覆蓋了目前全球報道中最小至最大年齡的受試者（從 9 個月到 32 歲），為先天性耳聾的治療打開全新局面，也是我國通過創新研發到臨床應用的典范。

突破性基因療法

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、李華偉教授團隊通過多年努力，攻克了一系列關鍵技術難題，研發出安全有效的AAV1-hOTOF 基因療法，并于 2022 年率先開展全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗，成功幫助多名耳聾患者恢復聽力、言語和聲源定位能力，相關研究成果于 2024 年發表在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）和Nature Medicine等期刊【2、3】。該臨床研究展現了基因療法在先天性耳聾治療中的巨大潛力，開啟了耳聾基因治療新時代，為進一步耳聾基因治療臨床試驗注入了一劑強心針，也說明了中國學者在這一前沿領域的領先地位。

規模更大、隨訪更久

此次發表于Nature的多中心研究，將中國在耳聾基因治療上的臨床證據推向新高度。

這項在全國 8 家三甲醫院（復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院、北京協和醫院、四川大學華西醫院、中南大學湘雅二醫院、重慶市人民醫院、南昌大學第一附屬醫院、鄭州大學第一附屬醫院、南華大學附屬第二醫院）共同開展的多中心臨床試驗，共納入了 42 名年齡在 9 個月至 32 歲的 OTOF 基因突變的 DFNB9 型耳聾患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成年人，是該領域年齡跨度最廣的研究。該臨床研究的隨訪時間最長達 2.5 年。患者被分為三個劑量組，接受了單耳或雙耳注射。

安全有效、長期獲益

安全性良好：在長達 2.5 年的隨訪中，未觀察到劑量限制性毒性或嚴重不良事件。最常見的不良反應是淋巴細胞計數升高和膽固醇水平升高，均為 1-2 級。僅 3 名患者出現 3 級中性粒細胞計數下降，均無臨床癥狀且自行恢復。

療效顯著：90% 的患者（38/42）聽力得到成功恢復，且他們的聽覺功能呈現持續、漸進且穩定的改善——聽覺腦干反應（ABR）平均閾值從治療前的 > 97 分貝，改善到治療后 2.5 年時的 42 分貝；多頻穩態誘發電位（ASSR）閾值從治療前的 > 96 分貝，改善到治療后 2.5 年時的 44 分貝；行為測聽閾值從治療前的 > 96 分貝改善到治療后 2.5 年時的 37 分貝。長期隨訪達 2.5 年隨訪的受試者中，所有有效受試者的聽力水恢復到能聽清日常交談，57% 可識別圖書館輕音，43% 能聽見耳語。多項標準化問卷（例如 IT-MAIS/MAIS、MUSS）評分顯著提高，表明患者的聽覺整合和言語使用能力增強。此外，在安靜環境下，患者雙音節詞識別正確率從治療前的 0% 提升至 2.5 年時的 95.3%。

基因治療后患者聽力恢復情況的聽力測試結果

尤為振奮人心的是，這項AAV 基因療法對成年先天性耳聾患者同樣有效。3 名 20 歲以上的成年患者中，有 2 人（20 歲和 32 歲）的聽力明顯改善，證實了基因療法對成年耳聾患者的價值。

哪些患者治療效果更好？

誰的效果更好？預測因子揭秘

該研究還發現了影響基因治療效果的關鍵因素——

年齡是關鍵：0.5-18 歲的患者聽力改善程度優于成年人，尤其是 0.5-3 歲年齡組的患者 100%（22/22）實現了聽力恢復。

內耳毛細胞功能殘留：基線時在更多頻率引出畸變產物耳聲發射（DPOAE）反應的患者，預示治療后聽力恢復越好。

基因突變類型：攜帶雙等位基因非截短 OTOF 突變的患者，傾向于獲得更好的行為測聽閾值改善，但不影響治療是否有效。

年齡、DPOAE 及基因突變類型與治療效果關系

這些發現為臨床選擇合適患者、制定個性化方案提供了依據。

意義與展望

這項研究是全球開展最早、納入受試者最多、隨訪時間最長的先天性耳聾基因治療臨床研究，覆蓋了目前全球報道中最小至最大年齡的受試者（從 9 個月到 32 歲），強有力地證明了 AAV1-hOTOF 基因療法在廣泛年齡患者中的良好安全性和持久療效（超過 2.5 年）。

此外，該研究明確了年齡和基線內耳功能是預測療效的重要指標，這為未來精準選擇治療人群提供了科學依據。基因療法為先天性耳聾患者帶來了從“治標”到“治本”的希望，標志著遺傳性耳聾治療進入了全新時代。

隨著患者在基因治療后聽力不斷好轉，他們的言語能力也同步提升，社交與生活質量得到根本性改變。尤其在嘈雜環境中的言語識別能力進一步改善，結合聽力恢復的縱向規律，證實了基因治療能持續優化患者在復雜聽覺環境中的言語識別能力，這一優勢讓患者能更好地融入日常社交、學習和生活場景，真正實現“享有自然聽覺”。

值得一提的是，舒易來教授團隊牽頭，聯合包括中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國等國家的 46 位耳科學、遺傳學、聽力學、基因治療及聽覺康復等多學科領域專家，共同制定了全球首個先天性耳聾基因治療國際專家共識，為推動基因治療領域的全球標準化發展提供規范框架。該共識于 2025 年發表于 Cell 子刊Med【4】。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10393-y

2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext

3. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03023-5

4. https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00313-7