Neuro-oncology丨劉永強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合劉海龍團(tuán)隊(duì)揭示SHH亞型髓母細(xì)胞瘤化療耐藥新機(jī)制

髓母細(xì)胞瘤（M edulloblastoma ）是兒童最常見的惡性腦腫瘤，約占所有兒童顱內(nèi)腫瘤的25%。髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括手術(shù) 切除聯(lián)合放化療 。在低齡 患兒（ < 3 ~ 5 歲） 中， 一般不采取 放療， 導(dǎo)致此部分患兒五 年無進(jìn)展生存率仍僅為 ～ 30%。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）促進(jìn)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)展以及化療耐藥的作用機(jī)制 目前尚 不清楚，深入探索TAMs促進(jìn) 髓母細(xì)胞瘤 進(jìn)展的重要作用和相關(guān)信號通路，對于提升化療敏感性以及優(yōu)化治療策略具有重要的臨床意義。

近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)劉永強(qiáng)團(tuán)隊(duì)、 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京 天壇醫(yī)院劉海龍團(tuán)隊(duì)等合作在國際神經(jīng)腫瘤期刊Neuro-oncology在線 發(fā)表題為 Targeting tumor-associated macrophage-induced IGF1/PI3K/Zic1 axis triggers SHH medulloblastoma regression and chemosensitization 的研究論文 。研究結(jié)果表明M2型TAMs在SHH亞型髓母細(xì)胞瘤腫瘤微環(huán)境中通過分泌IGF1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PI3K/mTOR信號通路激活，上調(diào)Zic1癌蛋白的穩(wěn)定性。靶向TAMs策略可以拮抗IGF1/PI3K/Zic1信號軸，不僅抑制腫瘤進(jìn)展，還顯著增提升化療敏感性，提出針對SHH亞型髓母細(xì)胞瘤的新型聯(lián)合治療策略。

TAMs是腦腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，但它們在 髓母細(xì)胞瘤 中的具體作用一直不明確。為揭開這一謎團(tuán)，研究團(tuán)隊(duì)利用多種 轉(zhuǎn)基因 小鼠模型，通過自殺基因系統(tǒng)和藥物干預(yù)等方式清除TAMs，系統(tǒng)評估其對腫瘤生長及化療敏感性的影響。

靶向TAMs抑制 髓母細(xì)胞瘤 腫瘤生長

TAMs在 髓母細(xì)胞瘤 腫瘤微環(huán)境中含量豐富，但其能否促進(jìn)腫瘤生長一直存在爭議。結(jié)果表明，TAMs 主要 為髓系來源巨噬細(xì)胞且呈現(xiàn)M2 型 極化。研究團(tuán)隊(duì)首先通過白喉毒素 (DT)-白喉毒素受體 ( DTR ) 自殺基因系統(tǒng)清除小鼠巨噬細(xì)胞， 清除TAM s可以顯著抑制 髓母細(xì)胞瘤 進(jìn)展，但 該 系統(tǒng) 選擇性 較差。接著利用FDA批準(zhǔn)的可特異靶向 活化 巨噬細(xì)胞的CSF1R抑制劑PLX3397 ， 評估 其 對 NeuroD2-SmoA1 髓母細(xì)胞瘤 轉(zhuǎn)基因小 鼠模型 腫瘤 生長抑制效果。PLX3397能顯著減少腫瘤組織中M2型TAMs的浸潤并有效抑制 腫瘤 生長，重要的是，該藥物主要清除髓系來源的TAMs，而對腦內(nèi)常駐小膠質(zhì)細(xì)胞影響較小，體現(xiàn)了良好的選擇性與安全性。

TAMs通過IGF1/PI3K/Zic1信號軸促 進(jìn)髓母細(xì)胞瘤 生長

為探究TAMs 促進(jìn) 髓母細(xì)胞瘤增殖的分子機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) M2型TAMs是腫瘤微環(huán)境中IGF1的主要來源，IGF1激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的IGF1R/PI3K信號通路，而PI3K抑制劑buparlisib 也 能夠顯著抑制 腫瘤 生長。 研究團(tuán)隊(duì)自主 臨床數(shù)據(jù) 庫隊(duì)列 分析證實(shí)，在SHH亞型 髓母細(xì)胞瘤 患者中， IGF1R 高表達(dá)與更差的預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PI3K/mTOR信號通路通過抑制溶酶體降解途徑維持了促癌蛋白Zic1的穩(wěn)定性 。 Zic1作為 泛髓母細(xì)胞瘤標(biāo)志物， Michael D. Taylor教授團(tuán)隊(duì) 證實(shí)其在 SHH 亞型 髓母細(xì)胞瘤 作為特異性致癌驅(qū)動(dòng)因子促進(jìn)MB細(xì)胞增殖 （ Nature Genetics , 202 5） 。使用 CSF1R抑制劑PLX3397或 PI3K抑制劑 B uparlisib處理 NeuroD2-SmoA1 模型 均可有效降低 腫瘤 Zic1蛋白水平 ，驗(yàn)證 了M2型 TAMs通過IGF1/PI3K/Zic1信號軸促 髓母細(xì)胞瘤 生長 的 分子機(jī)制。

PLX3397聯(lián)合化療顯著增強(qiáng) 髓母細(xì)胞瘤 治療效果

增強(qiáng) 髓母細(xì)胞瘤 化療 敏感性 并改善患者預(yù)后仍是臨床治療的一大難題。研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療雖然能殺傷腫瘤細(xì)胞，卻意外導(dǎo)致腫瘤組織中M2型TAMs異常聚集，TAMs通過分泌IGF1激活 髓母細(xì)胞瘤 細(xì)胞內(nèi)PI3K/mTOR通路并穩(wěn)定促癌蛋白Zic1。PI3K抑制劑聯(lián)合化療藥物順鉑 / 環(huán)磷酰胺可以協(xié)同抑制 腫瘤 細(xì)胞活性；敲低Zic1同樣顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，提示Zic1可以幫助腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物的殺傷作用。基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種聯(lián)合治療策略：先用PLX3397預(yù)處理 NeuroD2-SmoA1 模型 3天，然后PLX3397聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（順鉑 與 環(huán)磷酰胺 依次 給藥）治療一周，該聯(lián)合方案相比單獨(dú)化療顯著縮小了腫瘤體積并延長了小鼠生存期。

本研究 闡明了 M2型 TAMs通過IGF1/PI3K/Zic1信號軸驅(qū)動(dòng)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)展的重要機(jī)制， 揭示了化療誘導(dǎo) M2型 TAMs聚集是導(dǎo)致 髓母細(xì)胞瘤 化療耐藥的重要原因，并 進(jìn)一步 通過探索 “ 靶向TAMs聯(lián)合化療 ” 治療策略為改善 兒童髓母細(xì)胞瘤 預(yù)后提供了臨床 新 思路。

劉永強(qiáng)研究員、劉海龍副主任醫(yī)師為通訊作者，廣州中醫(yī)藥大學(xué)龐燕春、王馳、丘君鳳研究生為共同第一作者；同時(shí)研究也得到了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院姜濤主任醫(yī)師、美國 Texas Children’s Hospital Michael D.Taylor教授 和張嬌副教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)李鵬教授、首都醫(yī)科大學(xué)田雨副教授等的支持。

原文鏈接：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noag058/8529457

制版人：十一

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