“運動殺手”跟腱損傷：神經異位出芽和組織修復

近年來，隨著國民經濟水平和生活方式的不斷改善，全民健身行動的積極實施，體育鍛煉在滿足人民日益增長的美好生活需要方面發揮著不可替代的作用，但因此運動損傷的發生率亦日趨升高，其中較為常見的就是跟腱損傷。跟腱損傷是運動醫學領域臨床常見的病癥，堪稱高水平“運動員殺手”，科比、劉翔、貝克漢姆等諸多知名運動員都因跟腱損傷而提早結束了運動生涯。

跟腱主要由致密的膠原纖維所組成為束狀，由腱鞘所包繞，正常的跟腱內部少血管無神經，跟腱的血液供應來源于跟腱與骨腱連接處。很不幸地是，一旦跟腱受損，不僅帶來極大的軀體疼痛，而且傷后很難完全恢復，常常會導致長期的行動不便且需要長期的疼痛管理，嚴重的跟腱撕裂患者還需要接受手術治療，但術后很難迅速恢復受損跟腱的正常結構完整性和機械強度。

跟腱損傷修復過程中最有害的因素是因為過多的末梢血管和神經出芽（Nerve sprouting）異位長入腱體內部，導致原本緊密排列的膠原纖維變形扭曲，構型改變，從而極易發生再次損傷，神經出芽引起的慢性疼痛也會反向加劇了跟腱的一系列退行性病變，如炎癥浸潤和感覺神經長入的增加，會進一步損害傷口愈合并降低患者的生活質量。

2024年4月9日，來自南方科技大學宋學軍教授團隊在Pain雜志上發表題為Blocking proteinase-activated receptor 2 signaling relieves pain, suppresses nerve sprouting, improves tissue repair, and enhances analgesic effect of B vitamins in rats with Achilles tendon injury的研究性論文，揭示了PAR2信號的激活在跟腱損傷后慢性疼痛和損傷跟腱組織病理學改變的發展中起到關鍵作用。此外，研究人員采用復合B族維生素，包括硫胺素（B1）、吡哆醇（B6）和氰鈷胺素（B12）進行系統治療，發現復合B族維生素可以通過抑制PAR2信號有效增強鎮痛效果，抑制異位神經出芽，促進組織修復。這一發現為跟腱損傷的治療打開新思路，B族維生素可能成為將來高水平運動員治療跟腱損傷性疼痛和促進跟腱修復的有效途徑。

研究內容

跟腱損傷后出現慢性疼痛、膠原纖維變形扭曲和感覺神經異位出芽現象
圖片來源：見Pain, Fig.1.

首先，研究人員檢測了跟腱損傷后疼痛行為學和組織形態上的改變，包括機械性異常痛覺、熱痛覺過敏、自發性疼痛和運動誘發的疼痛樣反應、跟腱膠原纖維組織形態，為了驗證軀體感覺神經在跟腱損傷后的支配作用，研究人員在損傷模型中對跟腱進行了逆行追蹤。結果表明發現，這些出芽的新生神經主要來源于L4-L5背根神經節（dorsal root ganglion, DRG）。這一發現為跟腱損傷后病理性疼痛的發展提供了解剖學依據。

PAR2信號的激活對跟腱損傷后慢性疼痛和損傷跟腱組織病理學改變起到關鍵作用
圖片來源：見Pain, Fig.2,3,5.

由于之前曾有報道PAR2在慢性跟腱炎患者的跟腱活檢組織中檢測出高表達；且激活PAR2信號可引起神經元興奮，促進炎性疼痛的發展。研究人員首先檢測了PAR2在損傷后的跟腱組織和L4-L5 DRG的mRNA和蛋白水平改變。qPCR實驗發現PAR2 mRNA（F2rl1）在跟腱損傷后的DRG出現高表達，但在跟腱組織中并未檢測出明顯改變。而Western Blot實驗發現PAR2蛋白含量在損傷后的跟腱和DRG中都呈現明顯上調。這提示跟腱中PAR2蛋白的上調可能來源于DRG神經元在跟腱異味出芽的神經末梢。同時形態學結果顯示正常動物DRG中PAR2主要表達在CGRP+的小型神經元；而跟腱損傷后，PAR2在DRG神經元中開始廣泛表達（與CGRP、SP、IB4、TH、NF200和GAP43均有共表達）。研究人員隨后對跟腱進行逆行追蹤，發現神經追蹤劑DiI+神經元高度表達PAR2，其信號也與以上神經元標記物共定位。這些結果表明，在斷裂跟腱內新生長的感覺神經纖維呈現PAR2上調。接下來，研究人員采用體內敲低或拮抗肽阻斷PAR2并檢測疼痛行為學的改變，發現阻斷PAR2信號可有效控制跟腱損傷引起的疼痛及其下游信號的激活，且阻斷PAR2也可以有效抑制神經異位出芽和跟腱組織形態學的改變。
宋學軍教授團隊前期對復合B族維生素用于治療神經病理性疼痛與阿片類藥物鎮痛耐受曾進行系列研究報道，且越來越多的證據表明，B族維生素可以促進神經修復，減輕神經性疼痛。然而，其治療跟腱損傷引起的疼痛的功效尚未得到驗證。研究人員在跟腱損傷模型中給予動物連續7天和14天的復合B族維生素治療，治療結束后對機械性異常疼痛的鎮痛作用持續約7 ~ 10天，對熱痛覺過敏的鎮痛作用持續4周以上。更驚喜的是，復合B族維生素治療也可以促進了跟腱組織的修復，并使異位出芽的神經大幅度減少。研究人員進一步發現，復合B族維生素治療產生的一系列效果，可能是由于其對PAR2信號的抑制作用，因為連續給予復合B族維生素14天，可抑制PAR2的高表達并可以協同增強PAR2敲低而產生的鎮痛效果。

B族維生素或為跟腱損傷的治療打開新大門
圖片來源：見Pain, Fig.6.

結論
教練和運動員談之色變的跟腱損傷，主要是因為持續疼痛及損傷愈合時間漫長，即便跟腱修復后也很難達到之前的功能。宋學軍教授團隊的研究揭示了神經源性PAR2信號的激活在跟腱損傷誘導的慢性疼痛和跟腱組織病理學改變中的關鍵作用，并提示B族維生素可通過抑制PAR2信號傳導產生持久鎮痛和跟腱營養作用。本研究提供了跟腱損傷引起疼痛的重要神經分子機制，并提示B族維生素治療可能是跟腱損傷臨床治療的主要或輔助選擇。

本研究第一作者是南方科技大學醫學神經科學系原博士后李麗輝，博士研究生姚翃宇和科研助理莫入凡。宋學軍教授是通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、深圳市科創委高層次人才創新創業項目的支持。