500萬患者、353條研發管線，誰能破解紅斑狼瘡的世界性難題

透析與安樂死，紅斑狼瘡患者還有別的選擇嗎？

文 | 凌馨 辛穎

編 | 王小

圖/Pixabay

2024年10月24日，43歲的上海女子沙白在瑞士留下了人生最后的短視頻。此時，她已因系統性紅斑狼瘡導致腎衰竭，靠透析維持生命半年多了。

年初，沙白的系統性紅斑狼瘡第七次急性發病，并迅速累及腎臟，出現嚴重蛋白尿，全身水腫，“90斤的人硬是被水撐成了130斤的相撲大胖子，像個不倒翁一樣，根本走不動路。”沙白回憶，“連背上都是水，像硬硬的石頭壓著我的脊柱神經，都快被壓得不行了。”

沙白開始接受透析，因為親友擔心她“再不透就死了”。但每周三次、每次五六個小時的透析讓這個熱愛旅游的姑娘感到痛苦，“被人為栓住了”。曾經去過40多個國家的她，到2024年，連去蘇州都成了奢望。

與此同時，用沙白自己的話說，“心臟、肝臟、骨密度相當于七八十歲的老人”。最終，她選擇前往瑞士接受安樂死。

瑞士是全世界第一個、也是少數可合法實施被動安樂死的國家。安樂死，通常是指某些患了重病的人請求用藥物結束他們的生命，而患者做此決定時需神智清醒。安樂死不同于“自殺”或自我結束生命。所有的主動安樂死，例如對病患注射致命藥物，在瑞士仍是受禁止的。瑞士在1941年通過安樂死相關法案，合法化協助自殺，協助方式局限于為被動（例如除去病人的維生系統或讓病人停止服藥）而非主動（例如透過注射方式），限定須由醫師以外人士執行。

沙白的選擇有許多爭議。她不愿再靠透析維持生命，還曾因愛美不愿接受長期激素治療、不愿少曬太陽，創業期間可以連續工作長達16小時。而陽光、勞累、不規范用藥，都可能成為導致紅斑狼瘡病情加重或急性暴發的誘因。

沙白也曾為了活下去努力。從20歲初確診紅斑狼瘡，她主動嘗試生物藥治療，五年沒有發病；試遍了自己能找到的中西醫“偏方”和“食療”；也曾尋求換腎機會，但未能及時找到匹配的腎源。事實上，不少系統性紅斑狼瘡患者最終就是死于腎衰竭。

迄今為止，醫生們尚未找到一種方法，可以徹底治愈紅斑狼瘡。

“通常得到積極治療的患者，可以生存20年-30年。若未得到及時控制，患者一般能生存5年-10年。”山東省立醫院風濕免疫科副主任醫師曹金說。

紅斑狼瘡并非小眾疾病。據美國紅斑狼瘡基金會的數據稱，全球此病患者數至少為500萬。

中國醫學科學院北京協和醫院風濕免疫科國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心研究人員發表一篇文章介紹，中國紅斑狼瘡的患病率約為 30 /10 萬人- 70 /10 萬人，居世界第二位。據此估算，中國約有100萬患者。

中國人對紅斑狼瘡并不陌生。銷量超100萬冊的小說《第一次親密接觸》，女主角“輕舞飛揚”就是罹患此病。2023年12月，中國香港演員周海湄，也是因此病治療無效去世。

“這個病，還很難根本治愈。”中國優生科學協會婦兒免疫學分會秘書長王月丹遺憾地告訴《財經》。

No.1紅斑狼瘡到底有多難治？

沙白在20歲時，初次確診罹患紅斑狼瘡，從頭到腳全身布滿紅斑。這是此病的典型癥狀之一，因過去人們認為紅色斑塊像是被狼咬傷而得名。而紅斑和皮膚潰瘍，只是它最輕微的癥狀。

王月丹分析，紅斑狼瘡的發病機制非常復雜，存在著自身抗體的產生、免疫復合物沉積、補體活化損傷及免疫細胞功能失調等，免疫系統調節紊亂或障礙等免疫學因素及多器官損傷。

沙白一生經歷了七次紅斑狼瘡急性發作，每次癥狀都不同。初次發病，她住院兩個月，每天高燒40度。另一次發作時，全身關節疼到她無法入眠，最終依靠鎮定劑才勉強度日。

過去多年，紅斑狼瘡的主要治療方法是抗炎治療和免疫治療。抗炎治療，包括糖皮質激素，如地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松等，以及非甾體類抗炎藥布洛芬、吲哚美辛等；免疫治療藥物，則有環磷酰胺、甲氨蝶呤等細胞毒藥物，硫唑嘌呤、環孢素等免疫調節劑，還有糖皮質激素等淋巴細胞免疫抑制劑等。

其中，糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制雙重作用，在一般的紅斑狼瘡治療中都會使用。據北京醫院內科主任醫師劉愛華介紹，這也是此病的首選用藥。

每次紅斑狼瘡急性發作，沙白幾乎都會接受激素治療。但是，第一次吃了十天激素她就發現自己腫成“豬頭”，此后每次治療，服用激素五六天開始發胖，就會自行停藥。

“糖皮質激素具有引起水鈉儲溜的作用，還會抑制蛋白質合成、促進蛋白質分解，可以引起向心性肥胖，導致患者治療后體重增加。”王月丹分析。

此外，長期大劑量服用糖皮質激素，還可能導致股骨頭壞死等其他疾病。一位50多歲發病的患者，初期接受了大劑量激素治療，同樣出現了藥物性肥胖，并在發病五六年后接受了髖關節置換手術。

不僅是激素，“目前SLE（紅斑狼瘡）的治療藥物均存在一定的副作用。例如抑制免疫功能，易導致感染，有些藥物還具有肝、腎毒性以及抑制造血等副作用。”王月丹補充道。

在沙白看來，紅斑狼瘡的可怕之處，不只是它會最終剝奪人的生命。腎衰竭等并發癥的影響，以及一些治療手段的副作用，還會極大降低自己的生存質量。

紅斑狼瘡難治、藥物副作用多，一直是醫學界的一個難題。上世紀60年代以后，人們幾乎沒有發現什么新的治療手段。直到2011年，葛蘭素史克Benlysta(倍力騰，通用名：belimumab，貝利尤單抗)獲美國和歐盟批準用于治療自身抗體陽性紅斑狼瘡成人患者，成為近60年來第一個治療此病的新藥。

直到今天，紅斑狼瘡很多方面的具體發病機制還未完全闡明。

No.260年才出一款新藥

初次發病至今已20多年，沙白一度以為看到了希望。她在某次紅斑狼瘡急性發作期間，主動要求嘗試注射生物制劑美羅華，此后五年未再發病。

美羅華本是用于治療淋巴瘤的生物藥，多年前曾進行針對系統性紅斑狼瘡的臨床試驗，一直到二期臨床階段，試驗數據都不錯。因此臨床上有些醫生會選擇超適應癥為患者用藥。

但是，當美羅華針對紅斑狼瘡的臨床試驗進行到第三期，數據卻顯示其不具有統計學的顯著差異，該藥也沒能獲批用于此病治療。但，“它確實對少部分患者有一定的療效。”一位醫藥界人士告訴《財經》，像沙白用藥后保持了五年的健康，也可說明此藥對她有效。

只是，沙白這次發病再用美羅華，就成了一柄雙刃劍。據其自述，藥物導致的感染是導致臟器迅速衰竭的原因之一。在此藥的實際運用中，也會特別提示控制藥量和監測血細胞計數，因為當病人處于B淋巴細胞耗竭狀態時，感染風險可能加大。

有研究顯示，B淋巴細胞在紅斑狼瘡發病機制中起著關鍵作用，異常的B淋巴細胞會導致免疫系統產生細胞錯誤攻擊血管和自身其他健康組織，從而引起狼瘡和其他免疫系統疾病。

因此，2011年之后，針對B淋巴細胞的治療策略成為研究的熱點之一。利妥昔單抗（抗CD20單抗）等生物制劑開始被探索用于治療此病，美羅華便是其中之一。

王月丹對《財經》分析，紅斑狼瘡患者存在著B淋巴細胞的功能異常從而產生自身致病性抗體，因此可以使用利妥昔單抗等選擇性清除致病性自身反應性B淋巴細胞，控疾病活動度，減輕皮膚損害、關節炎并改善腎功能等指標。靶向干擾素中，阿非利庫珠單抗等藥物，則可調節細胞因子及免疫細胞的平衡異常，從而發揮治療作用。治療仍以針對免疫損傷及其癥狀的治療為主。

發現B淋巴細胞在發病機制中的作用，明顯推動了紅斑狼瘡藥物研發。

倍力騰的作用機制，就是抑制B細胞(包括自身反應性B細胞)的生存、減少B細胞向制造免疫球蛋白的漿細胞的分化。另一種治療方法是通過CD20單克隆抗體，消除或抑制B淋巴細胞的功能，來減輕疾病活動性和減少免疫抑制劑的使用。

中國現有兩款生物制劑獲批用于治療紅斑狼瘡。包括倍力騰和另一款由中國企業研發的藥物泰愛，兩者都可作用于B淋巴細胞，泰愛可同時作用于兩個影響B淋巴細胞異常分化和成熟靶點，是一款雙靶點藥物。

新藥上市后，一位老年紅斑狼瘡患者的女兒推薦給母親。不過，因為醫生建議，即使用了新藥，也不要停止服用小劑量激素，其母暫未嘗試。

這位患者的女兒告訴《財經》，很多紅斑狼瘡患者對新藥的期待是可以讓他們停用激素。但，她見過停用激素的病友，幾乎都會出現病情的急速惡化，因此，其母十年如一日始終在接受激素治療，同時配合抑制相應副作用的保腎、維護骨頭健康等藥物。

“從發病初期，醫生就反復強調激素非常重要。”前述患者女兒表示，盡管激素有一定副作用，但在經歷了十多年規范化治療，母親每天服用激素量已經很小，也不再有病理性肥胖癥狀，除了不能勞累、略有跛行，只要不發病，看起來與正常人并無太大差異。

前述患者的女兒表示，自己身邊有至少四位紅斑狼瘡患者，其中一位在初次發病后一個月內離世，其他三位目前生存期都已經超過十年，“有個男生五年級發病，現在已經40多歲了，還有了兩個小孩”。

這位患者的女兒始終密切關注著紅斑狼瘡治療方法和藥物研發最新進展，她呼吁其他病友，“一定要接受規范的藥物治療，包括激素治療”。活下去，就有希望。

No.3中國紅斑狼瘡患者的希望

2024年，醫學界和產業界對紅斑狼瘡的研究均有突破。

就在10月21日，阿斯利康宣布，Anifrolumab/阿伏利尤單抗已正式獲得廣東省藥品監督管理局批準，正式引進大灣區藥械通指定醫療機構，用于接受標準治療但仍然為中度至重度活動性、自身抗體陽性系統性紅斑狼瘡成人患者的附加療法。

阿伏利尤單抗2021年8月2日在美國獲得批準，用于治療正在接受標準治療的中度至重度系統性紅斑狼瘡成年患者。2022年2月在歐盟獲得批準作為一種附加療法。目前，該藥已在全球50多個國家和地區（包括中國香港地區）獲批上市，并已在中國完成三期臨床試驗入組。

對紅斑狼瘡的研究，成為全球藥物研發的熱門領域之一。弗若斯特沙利文數據預計，2025年全球系統性紅斑狼瘡治療藥物市場規模將達到65億美元。中國方面，2021年中國系統性紅斑狼瘡藥物市場規模已增至4億美元，預計2030年中國系統性紅斑狼瘡藥物市場規模將達到34億美元。

據公開不完全統計，2023年12月13日，全球共布局353條在研管線用于治療系統性紅斑狼瘡適應癥，其中國內有160條在研管線，包括中六款生物制劑、兩款免疫抑制劑已經進入三期臨床。

值得注意的是，國內外SLE適應癥的在研管線有近三分之一處于終止狀態，包括輝瑞、安進、吉利德、羅氏、AZ、渤健、施貴寶、賽諾菲、禮來、GSK等藥企巨頭的在研項目。

但面對這一巨大的藍海市場，國內已有近十家上市公司也在此領域布局，包括恒瑞醫藥、康諾亞、石藥集團、智翔金泰、亞盛醫藥、諾誠健華、澤璟制藥等。

百萬一針的CAR-T療法，也有治療系統性紅斑狼瘡的潛能。近兩年，國家藥監局藥審中心相繼批準藥明巨諾、石藥集團的CAR-T產品用于系統性紅斑狼瘡的臨床試驗。北京協和醫院、浙江大學醫學院附屬兒童醫院等臨床團隊，也開展了相關臨床試驗。

新的致病機理也在不斷研究中。2024年7月學術期刊《自然》發表了一項研究成果，美國西北大學醫學院和布萊根婦女醫院的科學家發現了一種分子缺陷，可促進系統性紅斑狼瘡的病理性免疫反應，破除這種缺陷可能會“逆轉”該疾病。

科學家團隊報告了一種驅動該疾病的新途徑。紅斑狼瘡患者血液中的多種分子，都存在與疾病相關的變化，最終，這些變化導致由免疫細胞芳烴受體（AHR）控制的途徑激活不足（該途徑可調節細胞對環境污染物、細菌或代謝物的反應）。正是AHR活化不足會導致過多的促病免疫細胞——T外周輔助細胞去促進致病性自身抗體的產生。

為了證明這一發現可用于治療，科學家團隊將AHR激活分子放入患者血液樣本中，將引起紅斑狼瘡的細胞，重新編程為一種被稱為Th22的細胞，從而成功促進了自身免疫性疾病造成的傷口愈合。

“由于致病機理尚不明確，圍繞自免疫系統治療各種靶點的研究都在推進，只是還沒有看到非常驚艷的臨床效果。”上述醫藥界人士表示，就看八仙過海，誰能先顯神通。