AIM：“減肥神藥”混戰(zhàn)！盤點(diǎn)12種GLP-1受體激動(dòng)劑的減重效果和安全性丨臨床大發(fā)現(xiàn)

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雖然胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）最初開發(fā)是用于治療2型糖尿病，但在研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，GLP-1 RA還能夠幫助超重和肥胖患者減重，效果十分顯著，并且與是否合并糖尿病無關(guān)。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了一些GLP-1 RA的減重適應(yīng)證，包括利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽，其中替爾泊肽同時(shí)靶向GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。能夠靶向參與食欲調(diào)節(jié)和代謝的多個(gè)通路的雙重/三重激動(dòng)劑也是目前很多新型GLP-1 RA的研發(fā)方向。

在效果被夸得“神乎其神”的同時(shí)也能看到不少關(guān)于GLP-1 RA副作用的討論，例如十分常見的惡心、反胃和嘔吐等胃腸道反應(yīng)，真實(shí)世界研究也報(bào)道過一些發(fā)生率較低的罕見不良事件。

為了更加全面地了解GLP-1 RA及共激動(dòng)劑用于減重的有效性和安全性，加拿大麥吉爾大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的超15000名受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述，結(jié)果發(fā)表在《內(nèi)科學(xué)年鑒》上[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽相比安慰劑分別能夠在26、68周和72周內(nèi)減重5.8%、13.9%和17.8%，另外9種在研藥物也顯示出不同程度的減重效果。不良事件很常見，發(fā)生率介于80-97%，大多數(shù)與胃腸道有關(guān)，最常見的是惡心、嘔吐、腹瀉和便秘，但嚴(yán)重的和導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率并不高（分別為0-10%和0-26%）。

研究人員系統(tǒng)性地檢索了MEDLINE、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫中截至2024年10月4日前收錄的論文，最終從76篇進(jìn)行全文審查的論文中確定了26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，包含15491例受試者和12款藥物。

12款藥物中有3款獲批FDA的長(zhǎng)期體重管理適應(yīng)證（利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽），1款僅獲批了2型糖尿病適應(yīng)證（艾塞那肽），1款在中國獲批體重管理適應(yīng)證（貝那魯肽）。

7款藥物為GLP-1通路單一激動(dòng)劑（利拉魯肽、司美格魯肽、貝那魯肽、efpeglenatide、艾塞那肽、諾利糖肽和orforglipron），4款藥物為雙重激動(dòng)劑，除替爾泊肽外，JNJ-64565111、mazdutide和survodutide均同時(shí)靶向GLP-1和胰高血糖素（GCG）通路，還有1款三重激動(dòng)劑retatrutide，同時(shí)靶向GLP-1、GIP和GCG通路。

試驗(yàn)的受試者大多數(shù)為女性（72%），平均年齡在34-57歲之間，平均體重為87-115kg，BMI為30-41kg/㎡。

在所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，單一GLP-1 RA或聯(lián)用均與相對(duì)和絕對(duì)體重的下降相關(guān)，不同藥物的體重下降幅度有所不同，在retatrutide和替爾泊肽中觀察到的下降幅度最大。

15mg劑量的替爾泊肽在72周內(nèi)相比安慰劑的體重下降幅度達(dá)到17.8%。司美格魯肽的最大下降幅度為13.9%，劑量劑型為2.4mg皮下注射，還有一項(xiàng)50mg口服劑量的試驗(yàn)顯示出12.7%的下降，治療持續(xù)時(shí)間均為68周。利拉魯肽相關(guān)體重下降較少，最大幅度為26周內(nèi)的5.8%。相比之下，12mg劑量的retatrutide在48周內(nèi)的下降幅度達(dá)到22.1%。

不同藥物在臨床試驗(yàn)中的減重效果

其余藥物，如orforglipron、mazdutide和survodutide也有不同程度的減重效果，但個(gè)別單一GLP-1 RA的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出的減重效果較弱，如貝那魯肽、艾塞那肽和諾利糖肽。

與安慰劑相比，所有的單一GLP-1 RA或聯(lián)用均與BMI、腰圍和血壓的下降有關(guān)。

在安全性方面，試驗(yàn)組和安慰劑組的大多數(shù)受試者都報(bào)告了不良事件（AE，80-97% vs. 63-100%），大多數(shù)是胃腸道AE（47-84% vs. 13-63%），最常見的是惡心、腹瀉、便秘和嘔吐。在所有試驗(yàn)中，大多數(shù)胃腸道AE都是短暫的，與劑量增加相關(guān)，嚴(yán)重程度為輕度至中度。大多數(shù)AE不需要停藥。

嚴(yán)重AE包括嚴(yán)重胃腸道AE、膽道疾?。懩已缀湍懡Y(jié)石）、胰腺炎和精神疾病，這些結(jié)果在不同試驗(yàn)中的報(bào)告不一致，且較為罕見（嚴(yán)重胃腸道AE和膽道疾病≤3.5%；胰腺炎<2%；精神疾病≤15%[包括不太嚴(yán)重的事件，如失眠和情緒改變]），沒有明確的劑量依賴關(guān)系。

綜上所述，在沒有糖尿病、且其他方面較為健康的超重或肥胖成年人中，臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，retatrutide（尚未上市）與最大程度的相對(duì)和絕對(duì)體重下降有關(guān)，其次是替爾泊肽和司美格魯肽，不過由于缺少頭對(duì)頭試驗(yàn)，無法比較藥物間的差異。安全性總體來說是良好的，大多數(shù)AE程度較輕且短暫，支持了GLP-1 RA用于減重的有效性和安全性。

參考文獻(xiàn)：

[1] Areesha Moiz, Kristian B. Filion, Helia Toutounchi, et al. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss Among Adults Without Diabetes: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Ann Intern Med. [Epub 7 January 2025]. doi:10.7326/ANNALS-24-01590

本文作者丨應(yīng)雨妍