病灶完全消除，持續(xù)獲益！國研TILs療法主攻頭頸癌、肺癌、宮頸癌

前段時間，120萬一針的CAR-T療法的余熱未退去，另外一種針對實體瘤的新型細胞免疫療法——腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法又掀起新的抗癌熱潮。

TIL被喻為腫瘤細胞的“天然克星”。基于患者自體腫瘤浸潤淋巴細胞開發(fā)的TIL療法，具有腫瘤特異性靶點豐富、腫瘤趨向性好、浸潤能力強和安全窗口高等優(yōu)點。

近日，實體瘤細胞治療領(lǐng)域傳來振奮人心的好消息！上海九院成功完成了國內(nèi)首例口腔癌受試者的TILs細胞治療的回輸，這是一例口底癌伴下頜骨侵襲及頸部多發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移患者，采用GT201注射液聯(lián)合PD-1抑制劑輸注后，9周后，影像學(xué)評估顯示患者所有病灶完全消失，達到完全緩解（CR）。

此次臨床研究的初步成果顯示，GT201在患者體內(nèi)展現(xiàn)了良好的安全性和令人鼓舞的療效，不僅為頭頸癌患者帶來了新的治療希望，也標志著中國在TIL療法領(lǐng)域的領(lǐng)先地位！

9周腫瘤全部消失，國研TILs療法GT201使首例口腔癌患者重獲新生

GT201為沙礫生物自主研發(fā)的表達膜結(jié)合細胞因子的下一代基因編輯型TIL產(chǎn)品。臨床前研究中對比和選擇了最優(yōu)化的結(jié)構(gòu)設(shè)計，并通過為工程化TIL療法量身定做的逆轉(zhuǎn)錄病毒系統(tǒng)StaViral?實現(xiàn)在多批次、不同瘤種來源的TIL細胞上的穩(wěn)定表達。

GT201在體內(nèi)外均表現(xiàn)出較傳統(tǒng)TIL更強的增殖能力、腫瘤殺傷、細胞因子釋放和更好的存續(xù)性，并可以降低對于IL-2的依賴性，從而克服傳統(tǒng)TIL產(chǎn)品所面臨的挑戰(zhàn)，優(yōu)化并提升傳統(tǒng)TIL產(chǎn)品的功能和存續(xù)，并潛在降低臨床應(yīng)用中IL-2的使用劑量。此外，首個人體試驗顯示，GT201在多個晚期實體瘤患者體內(nèi)均表現(xiàn)出良好的安全性，并展示出穩(wěn)定的擴增和初步臨床療效。

由于一線治療失敗的頭頸鱗癌患者5年生存率僅為20%左右，治療選擇非常有限，因此研究人員們將目光投向在實體瘤治療領(lǐng)域有顯著優(yōu)勢的TILs細胞療法！

此次受益的患者是一例61歲的晚期口腔癌患者，男性，于2016年8月因聲音嘶啞、喉部異物感在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為喉癌，經(jīng)標準手術(shù)治療及放化療后曾達到臨床治愈，但天不遂人愿，2023年9月喉部右側(cè)口腔底部出現(xiàn)腫物，再次重新確診為口底癌，屬于頭頸鱗癌范疇，并伴有下頜骨侵襲與頸部多發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移。考慮到手術(shù)切除下頜骨及皮瓣修復(fù)會造成嚴重的語言障礙、吞咽功能障礙及外形損傷，嚴重影響生活質(zhì)量，因此患者放棄了手術(shù)治療，選擇采用化療治療+靶向治療。不幸的是，經(jīng)過多次化療和靶向治療后，腫瘤依舊發(fā)生進展，患者再度陷入焦慮和絕望。幸運的是，患者與家屬得知上海九院正在開展TILs細胞療法的臨床研究，決定放手一搏，把握最后的機會，最終順利入組并完成TILs療法的一系列治療過程，他的人生此時也發(fā)生了翻天覆地的變化！

就在TILs療法輸注后的3周，患者的病灶開始顯著縮小，已達到臨床部分緩解（PR）。當(dāng)輸注后9周，影像學(xué)評估顯示，患者的所有病灶君完全消失，即達到無癌的完全緩解（CR）狀態(tài)。

治療前后的PET-CT影像比較 （圖源上海九院官網(wǎng)，侵刪）

值得一提的是，在治療過程中，患者只出現(xiàn)了寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹即血壓降低等不良反應(yīng)，對癥處理后均恢復(fù)正常。

除了在頭頸鱗癌方面的顯著療效外，GT201在非小細胞肺癌方面也表現(xiàn)不俗！2024年ASCO大會上，研究學(xué)者們公布了GT201的I期臨床試驗結(jié)果，截至2024年1月22日，已有7例患者（包括非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、宮頸癌和卵巢癌）入組該試驗，中位年齡為48歲，先前接受過至少3種療法。這些患者中，1例有骨轉(zhuǎn)移病史，2例有肝轉(zhuǎn)移病史，1例有腦轉(zhuǎn)移病史。在標準FC淋巴細胞清除后，患者接受 GT201 輸注，其中5例患者隨后注射IL-2。

結(jié)果顯示，在7例可評估反應(yīng)的患者，3 例患者（42.9%）獲得確認的部分緩解 (PR)，其中一名患者的腫瘤相比治療前靶病灶減少了69%。2 例患者（28.6%）表現(xiàn)出最佳反應(yīng)為病情穩(wěn)定 (SD)。值得注意的是，在非小細胞肺癌亞組中，所有3例患者均觀察到疾病控制（SD ≥ 24 周或任何PR），即疾病控制率高達100%！

此外，值得一提的是，GT201的安全性可控，在非小細胞肺癌中表現(xiàn)出良好的臨床特征，具有令人鼓舞的客觀反應(yīng)率、反應(yīng)持久性。

TILs細胞免疫療法適用于以下癌種：黑色素瘤、非小細胞肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌，卵巢癌等實體瘤。

有意向的患者若想?yún)⒓涌烧沓?/strong>完整的病理報告、治療經(jīng)歷、出院小結(jié)等再致電無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916），詳細評估病情。

靶病灶完全緩解！KRAS突變肺癌患者經(jīng)TILs療法GC101輸注后持續(xù)獲益！

近日，君賽生物也傳來了關(guān)于TILs療法獲得令人鼓舞療效的好消息！一例KRAS突變陽性肺癌受試者經(jīng)GC101 TIL治療18周后，療效評估靶病灶達到完全緩解(CR)，非靶病灶正逐漸消退，為KRAS突變陽性肺癌患者帶來希望。

這是一例KRAS G12D突變的肺腺癌ⅣB期患者，自2022年4月出現(xiàn)左胸疼痛，確診后先后接受免疫與化療的聯(lián)合治療，以及免疫、抗血管生成抑制劑與化療的聯(lián)合治療，都因疾病進展或不耐受停藥。在現(xiàn)有治療手段無效時，患者參加了君賽生物GC101 TIL細胞注射液注冊臨床試驗。

TIL治療過程，受試者除預(yù)處理過程短暫血液學(xué)毒性外無其他不良反應(yīng)。回輸?shù)?周腫瘤縮小45%，腫瘤標志物恢復(fù)正常，癌痛減輕、頸部淋巴結(jié)消失；第12周靶病灶完全緩解（CR），18周時CR仍維持。

患者接受TIL治療前和治療后6周、18周增強CT掃描結(jié)果(左側(cè)頸部淋巴結(jié))

（圖源上海九院官網(wǎng)，侵刪）

GC101 TIL展現(xiàn)出卓越療效，僅需單次給藥，便可持續(xù)發(fā)揮對腫瘤的殺傷作用。在日常生活中，受試者完全能夠自理，順利回歸正常家庭生活，這充分彰顯了GC101 TIL在改善患者生活質(zhì)量、助力患者回歸正常生活方面的顯著優(yōu)勢 。

在此之前，君賽生物宣布，GC101 TIL注射液首個關(guān)鍵性II期注冊臨床試驗已獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)批準，用于經(jīng)PD-1抗體治療進展或不耐受的晚期黑色素瘤患者(NCT06703398)。

GC101是全球首款無需清淋、無需IL-2注射的天然TIL細胞療法，其首個適應(yīng)癥獲準進入關(guān)鍵II期臨床，是實體瘤細胞治療領(lǐng)域的一大重要突破。

GC101針對惡性黑色素瘤、宮頸癌、肺癌等多種類型晚期實體腫瘤的客觀緩解率超35%，已有4例患者腫瘤完全緩解（CR），其中無瘤生存最久時間已近3年，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，大幅提高TIL療法的安全性、適用性與可及性。

不止在多種類型的晚期實體瘤方面有明顯療效，2024年5月20日，君賽生物與上海第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科程忠平主任團隊在《BMC Medicine》雜志上發(fā)表了“關(guān)于無需IL-2的TIL療法聯(lián)合PD-1在治療晚期婦科癌癥方面顯示出明顯療效”的創(chuàng)新研究成果。這也是全球第一項未聯(lián)用IL-2，并取得良好療效的TIL療法臨床報道，具有重大的突破意義。

圖源來自NCBI官網(wǎng)

該研究共招募了16例患有晚期婦科癌癥的患者并接受了TIL輸注。大多數(shù)患者在病灶切除后7天或更短時間內(nèi)出院并進行TIL培養(yǎng)。研究者們成功地從所有入選患者中擴增了TIL，表明從復(fù)發(fā)性婦科癌癥患者中擴增TIL的方案是可行的。遺憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失訪。

在 14 例可評估患者中，6 例被診斷為卵巢癌，5 例被診斷為宮頸癌，2 例被診斷為子宮內(nèi)膜癌，1 例被診斷為腹膜癌。患者中位年齡為 51.5 歲（范圍 33-65 歲）。患者平均有 3.4 個病灶，其中大多數(shù)為巨大病灶，靶病灶直徑平均總和為 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 體能狀態(tài)評分為 2分（范圍 1-3）。患者平均接受了 3.4 線全身治療，6 例（42.9%）患者在 TIL 治療前接受過抗 PD-1 或 CTLA4 抗體治療。對于所有 14 例可評估患者，TIL 均成功擴增并輸注，中位劑量為 209 億淋巴細胞（范圍 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴細胞為 71％ CD8 +（范圍 5%-97％）。

經(jīng)TIL細胞回輸治療后，在 14 名可評估患者中，研究者評估的客觀緩解率（ ORR）為 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）為 71.4% (10/14)，其中3 例 (21.4%) 患者完全緩解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分緩解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情穩(wěn)定 (SD)。三次完全緩解分別持續(xù)了19.5、15.4 和 5.2 個月，如圖所示。

患者TIL回輸前后的影像對比與TIL來源TCR克隆跟蹤檢測

患者01患有復(fù)發(fā)性宮頸癌并伴有膀胱轉(zhuǎn)移，在 TIL 治療后獲得了超過 1.5 年的持續(xù)完全緩解。輸注后，循環(huán)T細胞克隆型顯著增加，與淋巴細胞一致。外源性T細胞克隆型和內(nèi)源性T細胞克隆型增加，表明在腫瘤殺傷中起著主導(dǎo)作用。

同樣，患者07患有復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌并伴有直腸轉(zhuǎn)移，在接受 TIL 治療后，她的完全緩解已持續(xù)1.5年。總共有 358 種 T 細胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 種外源性 T 細胞克隆型和 118 種內(nèi)源性 T 細胞克隆型。

患者04已確認有部分緩解，外源性T細胞克隆型有2052種，內(nèi)源性T細胞克隆型有123種，增加了10倍。這些結(jié)果提示，輸注的TIL中的一些T細胞克隆在體內(nèi)大量增殖，并可能激活內(nèi)源性腫瘤反應(yīng)性T細胞來協(xié)同殺傷腫瘤。

此次研究證明，培養(yǎng)體系優(yōu)化后的TIL細胞可以打破IL-2的依賴性，可以避免清淋級預(yù)處理的使用，并實現(xiàn)良好的臨床療效。讓我們共同期待日后GC101將會給大家?guī)砀嗟捏@喜！

疾病控制率83.3%！全球首創(chuàng)非病毒載體TILs療法治療卵巢癌療效不俗！

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的數(shù)據(jù)，2020年全球約有卵巢癌新增病例31.4萬，死亡病例20.7萬。約70%患者確診時已是晚期，5年生存率僅為39%，是婦科腫瘤死亡率最高的。晚期卵巢癌的治療以含鉑化療為主，對免疫治療敏感度低，客觀緩解率不足10%，繼續(xù)有效的治療方法解決燃眉之急。

2024年2月6日，上海君賽生物自主研發(fā)的“GC203 TIL細胞注射液” 的新藥臨床試驗（IND）申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。2024年4月28日，GC203已獲得國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗許可。據(jù)無癌家園小編獲悉，官方披露道，GC203為基因修飾TIL細胞藥物，擬用于治療晚期實體瘤。

圖源來自NMPA官網(wǎng)

GC203是君賽生物第二款申請注冊臨床的TIL細胞新藥，也是全球首個基于非病毒載體開發(fā)的TIL新藥品種！

2024年5月24日，君賽生物研發(fā)的GC203的摘要已發(fā)布在2024年ASCO年會網(wǎng)站上，此次公布的主要為TIL療法GC203治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗最新數(shù)據(jù)。

此次研究納入2021 年 9 月至 2024 年 1 月在上海第十人民醫(yī)院就醫(yī)的20例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，其中18例可評估。在可評估患者中，轉(zhuǎn)移病灶平均數(shù)為 3.3（范圍：1-9），靶病灶平均直徑為 58.7（范圍：13-146）mm。患者接受的化療方案中位數(shù)為 2.5（范圍：1-9）線。

由于使用低劑量化療預(yù)處理（無需達到清淋級別），細胞回輸后無需IL-2補充注射，與傳統(tǒng)TIL療法相比，GC203的安全性顯著提高。大多數(shù)不良事件為1級或2級，可通過對癥治療緩解或治愈。未發(fā)生5級不良事件(TEAE)。

研究結(jié)果表明，研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）為 33.3%，其中 2 (11.1%) 例患者為完全緩解 (CR)，4 (22.2%) 例患者為部分緩解 (PR)；疾病控制率（DCR）為 83.3%。中位無進展生存期（PFS）為5.5個月。中位總生存率（OS）未達到。6 個月和 12 個月總生存率分別為 75.6%和 68.8%。

近日，GC203在I期臨床試驗(KUNLUN-001)研究分中心重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院完成首例受試者細胞回輸后的首次腫瘤評估，患者腫瘤整體縮小約40%，達到部分緩解(PR)。

該例受試者H女士被診斷為IVB期卵巢高級別漿液性癌，于2023年初先后經(jīng)歷了傳統(tǒng)治療、新輔助治療、婦科晚期腫瘤減瘤手術(shù)，一線化療聯(lián)合抗血管生成藥物以及免疫治療，后期使用PARP抑制劑維持，但不幸的是，今年8月份再次復(fù)發(fā)。

幸運的是，經(jīng)過GC203輸注治療的28天后，左側(cè)頸部的淋巴結(jié)已較之前縮小，直到42天后第一次腫瘤評估，H女士的整體腫瘤竟縮小了37.3%，CA125也較之前大幅度降低。

這表明，君賽生物新一代基因修飾型TIL GC203僅需低強度預(yù)處理和無需IL-2注射的方案較既往管理過的傳統(tǒng)TIL項目，不僅在安全性上有巨大的提升，不良反應(yīng)也一直在可預(yù)知可控范圍內(nèi)。

本文為無癌家園原創(chuàng)