第三大疾病市場，遭巨頭放棄

前不久，阿斯利康在Q1財報會上高調(diào)宣布，將全面退出CNS（中樞神經(jīng)）領(lǐng)域，終止多個管線項(xiàng)目。

這是繼阿斯利康提出“800億美元”收入目標(biāo)后的第一次大的管線戰(zhàn)略抉擇。

消息一出，也引起全行業(yè)的巨震。畢竟，同時停掉一整個治療領(lǐng)域是需要相當(dāng)大的決心的，這意味著大量的研發(fā)投入打水漂，錢是小事，重要的是巨大的時間成本。

阿斯利康的選擇很好理解：CNS領(lǐng)域產(chǎn)品開發(fā)難度比想象中要高，而為了盡快實(shí)現(xiàn)800億目標(biāo)，公司只能在短期去找確定高的大品種去卷執(zhí)行能力（比如減肥藥和ADC），短中期的高KPI壓力，逼著公司很難去從長期考慮CNS這種“潛在回報巨大，但投入周期漫長”的方向。

CNS領(lǐng)域這幾年發(fā)展可謂是“喜憂參半”。喜在以禮來、渤健以及福泰等公司在機(jī)理和產(chǎn)品獲批上均實(shí)現(xiàn)部分突破。“憂”這一塊，除了阿斯利康，安進(jìn)、輝瑞、賽諾菲等在此前均放棄該領(lǐng)域產(chǎn)品開發(fā)。

而前年艾伯維87億天價收購的Cerevel Therapeutics約莫重新燃起了CNS領(lǐng)域的熱度，如今，其核心用于治療精神分裂癥的產(chǎn)品Emraclidine，也在兩項(xiàng)二期臨床中宣告失敗。

大廠們的選擇是一個“超級風(fēng)向標(biāo)”。那么對于國內(nèi)這些本土CNS龍頭，其中不乏恩華、綠葉等重注該領(lǐng)域的公司，影響又將何如？

大市場、需求剛、迭代慢

為什么說是第三大疾病市場？

抑郁、精分、帕金森、多發(fā)性硬化癥、失眠、疼痛，以及阿爾茲海默癥......這些疾病和慢病一樣，藥物控制的必要性強(qiáng)，且用藥周期相當(dāng)漫長。

弗若斯特沙利文和IQVIA給出各細(xì)分領(lǐng)域發(fā)病數(shù)據(jù)以及動輒百億千億的市場就不多提了，過去二十年里，這領(lǐng)域出過的幾個大藥其實(shí)挺有代表性的。

首先是輝瑞的阿立哌唑，全生命周期累計銷售額高達(dá)800億美元；同樣用于精分治療的禮來的奧氮平，總銷售額也在500億美元以上；利培酮以及后續(xù)的改構(gòu)的帕利哌酮，奠定了強(qiáng)生在CNS領(lǐng)域的地位，其后續(xù)設(shè)計的各種長效產(chǎn)品，直到如今每年還為其貢獻(xiàn)大幾十億營收。

用于治療抑郁/雙相的艾司西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、文拉法辛，也都是動輒百億的大品種，除了貢獻(xiàn)輝瑞、禮來等大廠現(xiàn)金流，也成就了靈北、優(yōu)時比等歐洲小廠。

雖然這兩年，老牌的抗抑郁/精分/多發(fā)性硬化癥等經(jīng)典產(chǎn)品紛紛隨著專利到期跌入銷量懸崖，最新一年的全球藥品銷量Top100，CNS領(lǐng)域最高的還是強(qiáng)生的帕利哌酮緩釋產(chǎn)品。

但CNS領(lǐng)域的藥品用量仍在，需求仍在。治療產(chǎn)品迭代慢，導(dǎo)致缺乏有著完全“革命性、替代性強(qiáng)”的重磅產(chǎn)品重新帶領(lǐng)CNS站回神壇。

CNS藥物研發(fā)面臨諸多難題。首先，人類對大腦及神經(jīng)系統(tǒng)研究程度不夠，很多機(jī)理都只停留在假設(shè)階段；其次，血腦屏障（BBB）是CNS藥物開發(fā)的一大難題；最后，CNS是個癥狀相對“偏主觀”的疾病，在很多動物模型上幾乎完全無法去做預(yù)測。

也正因如此，臨床以及上市審批也成為監(jiān)管難題。一項(xiàng)研究顯示：發(fā)現(xiàn)FDA最終批準(zhǔn)上市的CNS藥物的成功率（6.2%）不到非CNS藥物批準(zhǔn)率（13.3%）的一半。

但敗于此，成也于此。

研發(fā)&監(jiān)管難意味著藥品迭代慢，同時也意味著但凡有一個重磅產(chǎn)品出爐，其競爭會比其他“熱門領(lǐng)域”要小得多，產(chǎn)品生命周期會相對更長。大概這也是靈北這些“小廠”能借這一個領(lǐng)域長期立足的本質(zhì)原因。

而過去幾年，新的希望也在不斷孕育。

近年來，尤其是在2020年之后，CNS領(lǐng)域迎來了一系列令人鼓舞的突破。Leqembi和Donanemab在阿爾茨海默病治療上取得的里程碑式進(jìn)展，Cobenfy作為精神分裂癥新機(jī)制藥物的獲批，Qalsody基于生物標(biāo)志物獲批用于特定ALS亞型，以及偏頭痛、疼痛、罕見神經(jīng)疾病領(lǐng)域新療法的不斷涌現(xiàn)，都清晰地表明，盡管道路崎嶇，但頂峰并非遙不可及。

只是這一次，顧得了短期顧不了長期的阿斯利康，選擇戰(zhàn)略性放棄了這一方向。

有人辭官歸故鄉(xiāng)，有人星夜赴考場

此次AZ停掉的CNS管線，其中最重要的三款產(chǎn)品：治療阿爾茨海默病的MEDI1814（抗β淀粉樣蛋白單抗）、偏頭痛的 MEDI0618（PAR2抗體）以及糖尿病神經(jīng)痛的 MEDI7352（NGF/TNF雙抗）。

除了戰(zhàn)略選擇的問題，直接原因還是沒有看到令人欣慰的臨床數(shù)據(jù)。AZ雖說考慮后續(xù)的項(xiàng)目開發(fā)及合作機(jī)會，但這大概率只是說給市場聽的“客氣話”，塵封是其最后歸宿。

過去十年，關(guān)掉CNS領(lǐng)域的大廠其實(shí)不在少數(shù)。

輝瑞在經(jīng)歷AD和亨廷頓病藥物失敗后，于2018年決定停止神經(jīng)科學(xué)藥物的早期發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，裁減約300個職位。

值得注意的是，P司將部分管線資產(chǎn)剝離成立了由貝恩資本支持的Cerevel Therapeutics公司，保留了25%的股份，最后這家公司于2023年被艾伯維收購，也就是前文提到的那個87億美元的收購。

安進(jìn)在2019年底終止了精神分裂癥和AD項(xiàng)目后，幾乎就完全退出了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，理由和AZ差不多，表示對疾病理解的“相當(dāng)初級”、開發(fā)周期長、不確定性高，并把目光聚焦在腫瘤、炎癥等領(lǐng)域有更明確的機(jī)會。

就連諾華這種“多線押注”的選手，在2011年年度宣布徹底關(guān)閉其位于瑞士巴塞爾總部的神經(jīng)科學(xué)研究機(jī)構(gòu)后，也再不提這一方向。

賽諾菲全面All-in自免之后，十年前放棄的CNS領(lǐng)域，也再也沒上過桌；默沙東也在很久之前就宣布收縮這一領(lǐng)域；GSK更是早在2010年就退出了部分CNS產(chǎn)品研發(fā)；羅氏在CNS領(lǐng)域失敗的產(chǎn)品和腫瘤的數(shù)量差不多......

只有BMS，于2010年宣布戰(zhàn)略性調(diào)整中樞神經(jīng)領(lǐng)域之外，在2023年年底，又花了140億美元現(xiàn)金收購中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物制造商Karuna Therapeutics，瞄準(zhǔn)Karuna旗下進(jìn)入FDA審評程序的精神分裂癥藥物KarXT。

這個再鼎擁有中國區(qū)權(quán)益的重磅產(chǎn)品，去年成功進(jìn)入全球TOP100名單，雖然其最新的輔助用于治療精分的三期臨床失敗，但不影響其作為該領(lǐng)域的重磅新品。也算是為BMS最近幾年的流年不利扳回了一局。

不過，最近幾年，以禮來、勃健，以及衛(wèi)材為代表的幾家藥企在阿爾茲海默癥和ALS領(lǐng)域的產(chǎn)品突破，比如Lecanemab和Donanemab ，也算是為這幾年走下坡路CNS抬了抬估值。

其中，Vertex 的Suzetrigine (VX-548)作為一種選擇性NaV1.8抑制劑，開辟了非阿片類急性疼痛治療的新方向，已獲FDA批準(zhǔn)，算是該領(lǐng)域另外一個還算振奮的消息。

近年部分已獲批的重磅CNS藥物

而除了BMS和艾伯維，今年年初強(qiáng)生宣布以146億美元全資收購Intra-Cellular，也刷新了近兩年來生物科技領(lǐng)域金額的并購交易金額。一系列重磅交易，也讓CNS這個治療領(lǐng)域重新回到市場視野。

而巨頭們的“撤退-創(chuàng)新-回歸/整合”的共舞，構(gòu)成了當(dāng)前CNS領(lǐng)域復(fù)蘇的核心動力，有望推動下一波突破性療法的誕生。

本土的種子選手們

中國嚴(yán)峻的老齡化進(jìn)程之下，CNS治療藥物市場潛力巨大且增長迅速。機(jī)構(gòu)的預(yù)測，2022年市場規(guī)模約為169億美元，預(yù)計到2030年將增長至311億美元，年復(fù)合增長率（CAGR）接近8%，要比全球快一丟丟。

國內(nèi)的CNS玩家，除了綠谷971這個”特殊案例“，大抵上都是通過由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)的路徑。

比如京新，作為仿制藥大戶，在左乙拉西坦、舍曲林兩個大品種拿到首仿后，這兩年也在積極布局CNS新品，包括新型苯二氮草受體激動劑地達(dá)西尼（失眠）、多巴胺D3/D2受體部分拮抗/激動劑JX11502MA（精分）、JX2105（帕金森）、JBPOS0101(癲癇）。

先生很早之前以其腦卒中藥物必存（依達(dá)拉奉右莰醇注射液）和先必新（依達(dá)拉奉舌下片）聞名，這兩年在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域持續(xù)投入，進(jìn)度比較快的是其與瑞士Idorsia 公司合作的新型抗失眠藥鹽酸達(dá)利雷生。

海思科俗稱小恒瑞，二者在麻醉鎮(zhèn)痛領(lǐng)域都有著比較深的布局。不過，恒瑞這兩年也在嘗試用抗體平臺去切入阿爾茲海默癥領(lǐng)域，但是目前沒看到比較積極的數(shù)據(jù)。

綠葉制藥，在CNS領(lǐng)域布局深厚，其最值得稱道點(diǎn)在于借助高端制劑平臺，開發(fā)的一系列經(jīng)典產(chǎn)品的創(chuàng)新制劑產(chǎn)品。這一技術(shù)開發(fā)路徑，最大的點(diǎn)在于能避免CNS領(lǐng)域創(chuàng)新藥開發(fā)的高難度，確定性會更高，并且有臨床增量。

目前公司，借助這一路徑完成了多項(xiàng)進(jìn)展，包括登陸FDA——利培酮微球注射劑Rykindo（瑞可妥）是首個在美國獲批上市的由中國企業(yè)自主研發(fā)的CNS新藥，用于治療精神分裂癥。此外，公司還有自主研發(fā)的1類新藥若欣林（鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ辆忈屍延?022年底在中國獲批用于治療重度抑郁癥（MDD）。

總的來說，中國CNS領(lǐng)域的特點(diǎn)是市場需求相對比例更高，這兩年日益完善的研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施，也讓一些CNS新品有發(fā)揮空間，只是國內(nèi)在CNS新藥研發(fā)領(lǐng)域的積累還不是很多，但未來在BD及CNS新藥商業(yè)化上嶄露頭角不是沒有可能。

這一次，阿斯利康的戰(zhàn)略性放棄，一定程度上強(qiáng)化了CNS新藥開發(fā)的風(fēng)險。但在國內(nèi)創(chuàng)新藥“低垂的果實(shí)”被摘得差不多之后，如何憑借更好的技術(shù)平臺、更開放的合作模式和國內(nèi)特有的攻堅能力，去在全球范圍里完成新的突破，是國內(nèi)創(chuàng)新藥企能去做的事情。

只是，盡量要少一些“971”這類的品種。