為什么是PD-1/IL-2？

2025ASCO，信達報告了其PD-1/IL-2(α-bias)雙特異性抗體融合蛋白IBI363在結直腸癌、黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的臨床1期數(shù)據(jù)，是ASCO年會上研究最為全面的 PD-1/IL-2 靶向治療，臨床數(shù)據(jù)大超預期，引發(fā)了投資界、產(chǎn)業(yè)界和學術界的廣泛關注。

此前，這個領域一系列的失敗讓大家已經(jīng)對PD-1/IL2聯(lián)用的治療方式信心低迷，但IBI363亮眼的臨床數(shù)據(jù)，讓大家看到了二代IO、尤其是PD-1/IL2的新希望。

其實，PD-1 plus一直是非常關注和火熱的方向。

比如最近，輝瑞公司向三生制藥支付12.5億美元的預付款，以獲得PD-1/VEGF雙特異性抗體SSGJ-707在中國以外的權利，包括里程碑付款在內(nèi)的交易總價值達到60.5億美元。默克緊隨向LaNova支付5.88億美元的預付款，以獲得另一種PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299 ，潛在總價值可達33億美元。

BioNTech 以 8 億美元預付款（總額高達 9.5 億美元）收購 Biotheus，從而獲得 PD-L1/VEGF-A 雙特異性抗體 BNT327/PM8002 的完全控制權。

Summit Therapeutics 額外花費 7000 萬美元擴大了其 ivonescimab 的地域許可，同時籌集 2 億美元資金支持開發(fā)?？捣缴锱c Summit 于 2022 年達成的原始許可協(xié)議涉及 5 億美元的預付款，總潛在價值為 50 億美元。

PD-1 plus的機制

PD-1是普遍存在于活化的T細胞、B細胞、單核細胞及其他免疫細胞的跨膜蛋白。它能和配體PD-L1或者PD- L2結合，負向的調(diào)節(jié)人體免疫反應。也就是，當免疫細胞過于興奮時，PD-1會和PD-L1握握手，一起讓免疫細胞冷靜下來。

在腫瘤發(fā)生中，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）識別癌細胞，T細胞通過TCR（T細胞受體）識別癌細胞表面的MHC-肽復合物，激活的T細胞開始釋放IFN-γ，以調(diào)節(jié)其他免疫細胞，并起到殺傷癌細胞的作用。但是，聰明的癌細胞也進化出了一套免疫逃逸的方式，利用T細胞釋放的IFN-γ激活癌細胞內(nèi)的STAT3信號通路，從而大量表達PD-L1。

正常生理條件下，PD-1/PD-L1的作用是抑制自身免疫，或者預防自身免疫疾病的發(fā)生，也就是防止免疫細胞太興奮 ，造成對友軍的誤傷。但癌細胞也利用了這一點，也讓自己大量表達PD-L1，假裝成正經(jīng)友軍，去提醒免疫細胞：你太興奮了，要冷靜一下。如此一來，T細胞的增殖變慢，細胞因子分泌變少，進入耗竭狀態(tài)，這樣，癌細胞就躲過了免疫細胞的殺傷。

而靶向PD1治療呢，就是利用PD1抑制劑，提前把PD-1堵住，這樣用PD-L1偽裝自己的腫瘤細胞就不能和免疫細胞的PD1結合，繼續(xù)偽裝成友軍了，T細胞也可以不被抑制。那么T細胞就可以殺傷腫瘤了。

PD-1能開啟免疫治療時代，是因為它證明了靠激活免疫細胞功能來達到殺傷腫瘤的設想是有效的，也確實對一些惡性腫瘤起到了很好的治療效果。

對黑色素瘤，一線ORR是30%～40%左右，二線ORR在25%左右。在非小細胞肺癌上，對于PD-L1高表達（≥50%）的患者，ORR約為45%。且該靶點在腎細胞、頭頸癌HNSCC，尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌等14+個適應癥上獲批。

但是，隨著臨床經(jīng)驗的積累，主要適應癥的療效上限逐漸顯現(xiàn)，PD-1單藥的局限性也慢慢凸顯。根據(jù)2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，整體來說PD-1抗體僅有20-24%的緩解率，40-65%的原發(fā)性耐藥率，14%的嚴重副作用。且由于PD-1治療對PD-L1陽性患者有用，大多數(shù)PD-L1陰性患者并未能獲益。

為了改善這些問題，科學家想到了和其他免疫檢查點或者免疫激活點的聯(lián)合治療，比如同時block其他的免疫檢查點（如TIM3，TAG-3，TIGIT等），或者刺激共刺激分子（4-1BB、OX40、CD27或者CD40），激活T細胞（IL2，IL15）等等。

IL-2的協(xié)同機制

IL-L2也是一直備受關注的免疫激動劑。

作為一個只有15 kD的細胞因子，IL-2對免疫細胞的多種信號通路和生理功能產(chǎn)生影響。當IL-2劑量比較低時，優(yōu)先和三聚體IL-2R （IL-2 Receptor）結合。三聚體IL-2R由 IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122)和一個通用的γ鏈組成，對IL-2有更高的親和力，比二聚體IL-2R高10-100倍，主要表達在Treg表面（免疫抑制調(diào)節(jié)性T細胞 ）。

當IL-2劑量高時，這些細胞上的三聚體IL-2R的飽和，IL-2則會和二聚體IL-2R結合并激活響應信號通路。二聚體IL-2R由IL-2Rβ (CD122)和通用的γ鏈組成，主要表達在Teff（靜息的記憶效應T細胞）和NK細胞上。

IL-2可以誘導免疫細胞增殖和激活，但具有雙向效應：它既能結合IL-2Rβγ二聚體，誘導T細胞增殖并殺死癌細胞，也能結合IL-2Rαβγ三聚體，激活Treg細胞增殖產(chǎn)生免疫抑制作用。

重組IL2分別于 1992 年和 1998 年成為FDA批準的第一個用于治療轉移性腎細胞癌 (RCC) 和轉移性黑色素瘤的免疫療法。但是，IL2的體內(nèi)半衰期很短，只有幾分鐘，需要高劑量頻繁使用。但高劑量IL-2毒性很強，產(chǎn)生了大量不良反應，這些都限制了IL-2的療效和適應癥擴展。IL2療法已經(jīng)退居二線。

隨著研究的深入，科學家發(fā)現(xiàn)PD-1抗體與IL2是協(xié)同作用。PD-1導致CD8T細胞IL2生產(chǎn)減少，且負向干擾了γ鏈受體信號。而PD-1抗體可以重啟IL2的生產(chǎn)，恢復T細胞的增殖，且治療效果高度依賴于IL2的信號傳導。

一個療法只對PD-L1高表達的癌細胞有效，且容易產(chǎn)生耐藥性。一個受限于過強的毒性和脫靶效應（無差別攻擊），科學家們就想到了兩者結合的聯(lián)合治療。

根據(jù)IL-2設計的分子形式不同，MOA有些許的差別。但是總體而言，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，解除T細胞抑制狀態(tài)，恢復TIL的細胞活性，同時，通過IL-2刺激效應T細胞的激活、增殖和分化，兩者結合，達到更好的治療效果。

由于IL2能結合IL-2Rαβγ三聚體，激活Treg細胞增殖產(chǎn)生免疫抑制作用。早期IL2的主流設計是希望和中等親和力的IL-2Rbeita/gamma結合，而不和高強度的三聚體IL-2R結合，從而希望IL2既能激活CD8T的擴增，而不激活Treg的擴增。

PD-1/IL2的競爭格局
1）BMS、賽諾菲：早鳥折翼

最早嘗試的是BMS，2018年BMS斥資36億美元獲得Nektar的IL-2受體激動劑NKTR-214部分權益，并將其與BMS公司的Opdivo、Opdivo+Yervoy聯(lián)用，用于9種腫瘤類型的20多個適應癥上。

NKTR-214的設計也是早期公司們采用的IL2主流設計方式，利用PEG去block IL2和IL-2Rα的結合，如圖，綠色是IL2，深藍色是IL2Rα，淡藍色是IL2Rβ，粉色是γc。PEG連接在IL2與IL2Rα結合的活性位點上，從而阻擋他們的結合。

起初，NKTR-214是無活性的前體藥物，進入體內(nèi)的酸性環(huán)境后，PEG逐漸釋放，暴露出IL2的活性位點，當PEG解離只有2個鏈時，IL2可以與IL-2Rβ和IL-2Rγ 結合，優(yōu)先與CD8 T和NK上的二聚體結合，激活CD8和NK的擴增，而當PEG繼續(xù)解離成一條鏈或者沒有時，才會與Treg上的三聚體IL2R結合，從而實現(xiàn)優(yōu)先擴增CD8T和NK的效果。

這是一個復雜的過程，雖然在臨床前進行了一系列動力學的模擬和表征，證明這個復雜的設想是可被實現(xiàn)的。在早期與O藥的組合療法也取得了積極的結果，在2019年獲得了FDA的突破性療法認定，用于初次治療無法切除或轉移性黑色素瘤患者。

該聯(lián)合治療的適應癥也擴展到了腎細胞癌和非小細胞肺癌等多種實體瘤。

在一期臨床中，NKTR-214單藥臨床1期數(shù)據(jù)并不好，和PR均為0，但與“O藥”聯(lián)用后的數(shù)據(jù)比較驚艷，黑色素瘤的ORR為63.6%，針對腎細胞癌的ORR為71.4%，特別是非小細胞肺癌上，4例非小細胞肺癌，PD-L1表達均為陰性，客觀有效率和疾病控制率為75%，其中1名腫瘤完全緩解未確認，中位起效時間1.7個月。臨床2期ORR有所下滑，官方給出的解釋是CMC的工藝問題，大家依然抱有很期望。

但是，2022年3月14日，BMS宣布NKTR-214聯(lián)合“O藥”治療黑色素瘤的3期臨床結果未達到預期，終止了NKTR-214的開發(fā)。

同時間段，賽諾菲也終止了THOR-707（PEG偶聯(lián)的IL-2）的開發(fā)。THOR-707是賽諾菲以25億美元從Synthorx公司收購的產(chǎn)品，和NKTR-214有相似的原理，也是非ɑ偏向性IL-2。止步于II期臨床試驗， 雖然與K藥聯(lián)用展示出了一定的效果，但單藥數(shù)據(jù)并不好。賽諾菲表示并沒有信心繼續(xù)開發(fā)。

2）羅氏、Anaveon：前景不明

除了IL-2與PD-1聯(lián)用，很多公司也在開發(fā)兩者的融合蛋白。

羅氏有一款同時靶向雙靶點的融合蛋白Eciskafusp alfa （RG6279），是2022年以2.5億美元從Good Therapeutics收購來的。該分子的設計是將IL2連接到PD-1抗體的Fc端，使之不能和IL-2Rα結合，但是依舊可以和IL-2Rβ和IL-2Rγ結合。

該分子可以首先通過PD-1抗體識別并阻斷PD-1和PD-L1的結合，然后再結合T細胞和NK細胞上的二聚體IL2R，以擴增T和NK細胞。2023年開展其1期臨床研究（NCT04303858），目前數(shù)據(jù)還未披露。

瑞士的Anaveon是一家專門開發(fā)IL2激動劑的公司，其中 ANV600能同時靶向PD-1和IL2R，其靶向PD-1的抗體臂只能結合到PD-1上的某一個表位，但并不會block pembrolizumab和其他免疫檢查點抑制劑對PD-1的block，而另一端有一個IL2和IL2抗體的融合蛋白，其可以選擇性靶向 IL-2Rβ/γ，也是一個 偏向IL-2Rβ/γ的IL2 construct。

2024年7月，ANV600聯(lián)合K藥在多種實體瘤患者中啟動1/2期臨床NCT0647076。2025年ASCO上，目前還在臨床I期劑量遞增階段，在II期中會對接受過PD-1抗體治療的耐藥或者復發(fā)黑色素瘤患者進行進行單藥治療，對HNSCC和無可靶向突變的非小細胞肺癌進行K藥聯(lián)合治療。

在這個方向上，Alkermes是走得最快的，但于今年3月份公布的卵巢癌臨床三期數(shù)據(jù)似乎提前預告了這個方向可能不可行。

該公司也有一款非偏向IL-2Rα的分子Nemvaleukin alfa（ALKS 4230），由經(jīng)過改造的IL-2和高親和力IL-2Rα受體鏈融合組成，因此其只能選擇性和IL-2Rβ/γ結合。該分子2022年啟動臨床試驗，評估與K藥聯(lián)用在實體瘤上的治療效果。

今年三月，基于臨床三期數(shù)據(jù)，終止了該藥在卵巢癌的開發(fā)。三期ARTISTRY-7試驗中（NCT05092360），nemvaleukin聯(lián)合組的OS中位數(shù)為10.1個月，研究者選擇化療組為9.8個月（HR 0.98）。但其在其他實體瘤（比如注冊性黏膜黑色素瘤試驗）上的研究還在繼續(xù)。

3）信達、再生元、梯瓦：未來可期

目前，最早開發(fā)的已經(jīng)有臨床數(shù)據(jù)的非α偏向型IL2幾乎全部宣告失敗，這也引起了研究者的討論和反思：是不是非ɑ偏向性這種策略本身可能存在問題，過分強調(diào)了ɑ鏈激活對Treg細胞和內(nèi)皮細胞的負面影響，而低估了ɑ鏈在腫瘤特異性T細胞短暫上調(diào)時對IL-2信號傳導和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)的重要性？

在這一點上，信達做得和其他公司都不一樣。

信達也是PD-1/IL2開發(fā)最早的幾家公司之一，早期也是選擇了主流的非IL2Rα偏向的設計，與NKTR-214思路相似，只不過用巖藻糖代替了PEG去修飾IL2，block其與IL2Rα的結合。

但是，不知道中間發(fā)生了什么，亦或是他們有了什么新發(fā)現(xiàn)，他們很早就調(diào)轉橋頭，轉向IL2Rα偏向的設計，也是最早幾家公司里唯一一個保留了IL2Rα結合能力的公司。

目前的臨床數(shù)據(jù)似乎證明這個策略是正確的。

臨床一期中，鱗癌高劑量組ORR達36.7%，mPFS 9.3個月，12月OS率70.9%，顯著優(yōu)于多西他賽標準治療；在PD-L1低表達患者中ORR仍達46.2%；EGFR野生型腺癌中吸煙者獲益更顯著，mOS未達到。

結直腸癌中，單藥治療中位總生存期達16.1個月，顯著超越標準治療的6.4-9.3個月；聯(lián)合貝伐珠單抗客觀緩解率達15.1%，無肝轉移患者更高達31.3%；機制研究證實可將"冷腫瘤"轉為"熱腫瘤"，為86%免疫治療無效的結直腸癌患者帶來新希望。

BI363在免疫治療耐藥的"冷腫瘤"黑色素瘤（肢端型和黏膜型）中實現(xiàn)突破：客觀緩解率達23.3%，疾病控制率76.7%，中位無進展生存期5.7個月，顯著優(yōu)于既往研究的不足3個月；中位總生存期14.8個月，12月總生存率61.5%；中位緩解持續(xù)時間14.0個月，安全性可控，已啟動關鍵注冊II期研究。

除此之外，再生元也有一款α偏向的PD-1/IL2融合蛋白，他們的PD-1/IL2融合蛋白在抗體Fc鏈末端通過Linker連接IL-2受體α和IL-2分子。這種設計使IL-Rα與IL-2結合形成掩蔽狀態(tài)(Mask)，此時IL-2無生物學功能；但存在動態(tài)解離的非掩蔽狀態(tài)(Unmask)，IL-2恢復活性。

融合蛋白在兩種狀態(tài)間動態(tài)轉換，主要處于無功能的Mask狀態(tài)。非靶向時，由于unMask狀態(tài)極短，細胞IL-2R無法捕獲IL-2，不激活STAT5。當PD1抗體與靶細胞PD1結合時，unMask狀態(tài)的融合蛋白能被細胞表面IL-2R識別，發(fā)揮IL-2功能。

該設計通過PD1靶向性和IL2Ra掩蔽機制，既降低了IL-2毒性，又提升了靶向活性。目前在臨床1期，暫未披露數(shù)據(jù)。

梯瓦也有一款a偏向的抗PD-1/IL-2抗體融合蛋白TEV-56278，目前在臨床1期。不知是否被是受信達ASCO的良好數(shù)據(jù)的影響，就在6月16日，復星醫(yī)藥與Teva（梯瓦）共同宣布，雙方通過各自的子公司就在研藥物TEV-56278的開發(fā)達成戰(zhàn)略合作。

-04-一些國內(nèi)其他更早期的管線

除了上述這些，國內(nèi)還有一些公司擁有PD-1/IL2管線。

君實著手的比較晚，2024 年 11 月從 Anwita Biosciences 引進了一款非α偏向性的抗PD-1/IL-2c融合蛋白（AWT020），目前正在澳大利亞開展1期臨床研究，擬開發(fā)的適應癥包括抗PD-1難治性非小細胞肺癌、腎細胞癌、黑色素瘤和尿路上皮癌等。

除了上述公司以外，恒瑞也有一款，但沒有查詢到更多的信息。

博致生物（2019年創(chuàng)辦、張江企業(yè)）有一款IL2前藥在進行臨床，對 PD-1 通路的劑量依賴性抑制，擬用于治療局部晚期/轉移性實體瘤，應該也要和PD-1治療聯(lián)用。2024年10月剛開始臨床。

科弈藥業(yè)（IVD企業(yè)，科醫(yī)聯(lián)創(chuàng)的子公司）有一款βγ偏向的PD1/IL2融合蛋白（KY-0118），高親和力結合并阻斷PD-1，將IL-2v選擇性遞送到PD-1陽性的T細胞，從而靶向和偏向性激活腫瘤特異性T細細胞。

目前，KY-0118注射劑單藥療法以及聯(lián)合PD-L1、阿替利珠單抗療法均已獲得中國、美國臨床試驗批件。中國單藥臨床處于Phase Ib，黑色素瘤 DCR為3/3 (100%），PFS最長9個月；腎癌PFS最長11+個月以上；三陰性乳腺癌首例首次臨床評估PR（縮小56%）。

臨床前，博安生物（綠葉子公司）有一款PR201（PD-1/IL-2），克睿基因（2016年由徐元元創(chuàng)立于蘇州）有一款 IL-2Rβγ 偏向的PD-1-IL-2v雙抗（CGC-602）。

-05-PD-1/IL-2的未來：乾坤未定，變數(shù)猶存

非α偏向策略的失利，讓α偏向設計在PD-1/IL-2賽道脫穎而出。信達IBI363的亮眼數(shù)據(jù)無疑提振了市場信心，但這僅僅是漫長征程的第一步。

在技術層面，α偏向策略的長期有效性和安全性仍需更大規(guī)模、更長時間的臨床試驗來驗證。目前大部分候選藥物都還處于早期臨床階段，能否在后期臨床中持續(xù)展現(xiàn)優(yōu)勢，甚至最終獲得監(jiān)管部門的批準，都還存在很大的不確定性。

競爭格局方面，雖然信達暫時領先，但其他玩家也都在積極布局α偏向策略。恒瑞、君實、科弈等公司憑借自身研發(fā)實力和臨床經(jīng)驗，也在加速追趕中。這場競賽才剛剛開始，鹿死誰手猶未可知。

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