COPD：老樹開新芽

在風(fēng)險高昂的制藥行業(yè)，命運(yùn)瞬息萬變。

這個行業(yè)不斷循環(huán)往復(fù)：一項突破性的發(fā)現(xiàn)會創(chuàng)造一片充滿機(jī)遇的“藍(lán)海”，而這片藍(lán)海必然會吸引大批競爭對手，將原本清澈的海水變成競爭激烈的“紅海”。

如今，這個周期正在的快速旋轉(zhuǎn)。

一方面，腫瘤學(xué)和自免等領(lǐng)域的革命性療法在取得了巨大的商業(yè)成功后，正迅速陷入同質(zhì)化競爭的紅海；另一方面，這種飽和狀態(tài)正迫使資本和研發(fā)資源進(jìn)行大規(guī)模的戰(zhàn)略性重新配置。

而就在最近，以默沙東收購Verona、恒瑞的Lp(a)天價授權(quán)出去，都在慢慢表明：資本的潮水正涌向針對慢病和常見病的下一代療法，從而開辟出廣闊的全新的藍(lán)海市場。

尤其是前者，慢性阻塞性肺疾病（COPD）這個曾被視為競爭白熱化“紅海”的藥物市場， 隨著對疾病異質(zhì)性認(rèn)識的加深、創(chuàng)新生物制劑的突破性進(jìn)展以及全新作用機(jī)制藥物的獲批，COPD領(lǐng)域正從傳統(tǒng)的“三聯(lián)療法”紅海，迅速轉(zhuǎn)向一個充滿機(jī)遇的“藍(lán)海”市場。

從紅海到藍(lán)海

COPD全球患者4個億，中國占了1/4。主要風(fēng)險因素和吸煙以及其它空氣污染（高油煙烹飪、職業(yè)性粉塵、化學(xué)煙霧）有關(guān)。治療周期長、疾病進(jìn)展空間大，跟糖尿病一個調(diào)性。

過去的十年，COPD市場主要由長效β2受體激動劑（LABA）、長效抗膽堿能藥物（LAMA）和吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的單方或復(fù)方制劑主導(dǎo)。

AZ、BI以及GSK三家基本把這個市場瓜分完畢，而在臨床上，以GSK的Trelegy Ellipta為代表的“三聯(lián)療法”（ICS/LAMA/LABA）一度被視為治療終點(diǎn)。

這之后，隨著分子專利的到期，仿制品前赴后繼，讓COPD市場慢慢演變成繼CV、糖尿病、PPI抑制劑之后又一大紅海慢病市場。競爭激烈，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，利潤空間被不斷壓縮，形成一片“紅海”。

然而，此前的激素療法這種“一刀切”的治療方案無法滿足所有患者的需求，特別是對于那些頻繁急性加重、具有特定炎癥表型的患者。以至于最后，上述三家只能在“霧化/吸入裝置”上去下功夫，做臨床改進(jìn)。

近年來，隨著對COPD是一種高度異質(zhì)性疾病的認(rèn)知加深，業(yè)界發(fā)現(xiàn)，約有20-40%的COPD患者表現(xiàn)出“2型炎癥（Type 2 Inflammation）”特征，其標(biāo)志是血液中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils）水平升高。

這些細(xì)胞在受到特定信號（如過敏原、病毒感染）刺激后，會從血液中被大量招募到肺部氣道。

一旦到達(dá)，它們會釋放多種有毒顆粒蛋白和細(xì)胞因子，直接損傷氣道上皮細(xì)胞，加劇氣道黏液分泌、平滑肌收縮和組織重塑，導(dǎo)致氣道狹窄和阻塞，從而頻繁引發(fā)COPD的急性加重。

這一發(fā)現(xiàn)為靶向治療開辟了全新的路徑。而基于該方向的靶向藥探索近兩年也出現(xiàn)不少COPD新產(chǎn)品。

COPD進(jìn)入靶向治療時代

就像高血脂領(lǐng)域迎來了PCSK-9這樣一個劃時代的靶向產(chǎn)品，COPD領(lǐng)域這幾年也有一些代表性靶向藥問世。

IL-5通路：白細(xì)胞介素-5（Interleukin-5, IL-5）是嗜酸性粒細(xì)胞生長、分化、招募、激活和存活的“總開關(guān)”。它像一個指揮官，命令骨髓產(chǎn)生更多的嗜酸性粒細(xì)胞，并引導(dǎo)它們沖向肺部戰(zhàn)場。

該通路的代表性產(chǎn)品是GSK在2015年推上市的Nucala? (美泊利單抗, Mepolizumab)，也是首個靶向IL-5的單克隆抗體，意味著COPD開始進(jìn)入靶向治療時代。另有AZ的貝納利珠單抗，目前已經(jīng)跑進(jìn)了三期。

IL-4/IL-13通路：白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）是2型炎癥反應(yīng)中更上游的“信號塔”。它們不僅參與調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥，還在氣道高反應(yīng)性、黏液分泌和組織纖維化中扮演重要角色。通過阻斷其共享的受體（IL-4Rα），可以同時“關(guān)閉”這兩個信號通路，實(shí)現(xiàn)更廣泛的抗炎效果。

該方向的典型產(chǎn)品代表便是賽諾菲的新一代藥王，Dupixent? (度普利尤單抗, Dupilumab)。作為一款靶向IL-4/IL-13共享受體的“明星藥物”，已在特應(yīng)性皮炎、哮喘等多個2型炎癥相關(guān)疾病中證明了其強(qiáng)大的療效和商業(yè)價值。

2024年6月，美國FDA批準(zhǔn)Dupixent作為附加維持療法，用于治療這類特定的COPD患者。Dupixent成為首個在該領(lǐng)域獲批的IL-4/IL-13抑制劑，進(jìn)一步鞏固了生物制劑在COPD治療藍(lán)圖中的核心地位。

而除了白介素抑制劑，磷酸二酯酶（Phosphodiesterase, PDE）是細(xì)胞內(nèi)重要的信號調(diào)節(jié)分子，它負(fù)責(zé)降解環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。cAMP在呼吸系統(tǒng)中扮演著“信使”角色，其濃度升高可以起到舒張氣道平滑肌和抑制炎癥細(xì)胞活性的雙重作用。

雙重PDE3/PDE4抑制劑：兼具“舒張”與“抗炎”的雙效合一，這兩年也迎來了一波開發(fā)熱潮。

最典型的要數(shù)前兩天被默沙東100億美金收購的美國Verona Pharma旗下的Ensifentrine，其于2024年6月獲得FDA批準(zhǔn)用于中重度COPD，于2025年2月在中國澳門獲批。

值得一提的是，Verona目前只有Ensifentrine這一款產(chǎn)品，并且還是2022年以200萬美金首付款+后續(xù)里程碑付款從Ligand公司并購而來。也就是說，Verona更多只是一個NewCo局的操盤方。

所以，從這點(diǎn)上來看，國內(nèi)的NewCo玩法，目前還只是在小學(xué)階段。

當(dāng)然，COPD還有一個熱門方向，就是靶向胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）。

這是一類“警報素”，這種特殊的細(xì)胞因子，它們平時“潛伏”在氣道上皮細(xì)胞內(nèi)。COPD的本質(zhì)還是過敏，當(dāng)上皮細(xì)胞這一呼吸系統(tǒng)的第一道防線受到香煙煙霧、空氣污染物、病毒或細(xì)菌等有害刺激而損傷時，會立刻釋放這些“警報”分子。

理論上，通過單克隆抗體阻斷這些“警報素”，有望實(shí)現(xiàn)對更廣泛COPD患者群體的治療，而不完全依賴于其血液中嗜酸性粒細(xì)胞的水平。這為那些不屬于典型2型炎癥表型的患者帶來了新的希望。

由AZ和安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)的Tezspire (特澤庫單抗, Tezepelumab) 是首個獲批上市的TSLP抑制劑，已在重度哮喘的治療中證明了其廣譜抗炎的強(qiáng)大實(shí)力，能夠有效覆蓋不同炎癥表型的患者。

該賽道，最近國內(nèi)比較出圈的，是恒瑞曾經(jīng)2500萬美元授權(quán)給One Bio，后者在不到一年后以10億美金轉(zhuǎn)手賣給GSK的核心產(chǎn)品SHR-1905。

總的來看，整個COPD領(lǐng)域近些年BD交易頻繁，越來越成為一個新的主流方向。

中國本土力量的崛起：緊跟前沿，多靶點(diǎn)梯隊化布局

在全球COPD市場格局重塑的浪潮中，除了前文提到的幾家，中國本土生物醫(yī)藥公司跟的也是相當(dāng)?shù)目欤糠忠呀?jīng)接近趕超水平。筆者簡單做了下分類

1）主攻IL-4Rα靶點(diǎn)，與巨頭“對標(biāo)”

IL-4Rα靶點(diǎn)是當(dāng)前國內(nèi)藥企在COPD生物制劑領(lǐng)域布局最集中、進(jìn)展最快的賽道。鑒于Dupixent（度普利尤單抗）在全球的巨大成功，率先攻克這一靶點(diǎn)，被視為在本土市場搶占先機(jī)的關(guān)鍵，當(dāng)然，也是最卷的一個方向。

康諾亞的司普奇拜單抗 (CM310)，作為國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的IL-4Rα單抗，其COPD適應(yīng)癥已處于II/III期臨床階段，被寄予厚望成為首個獲批的國產(chǎn)同靶點(diǎn)藥物，直接與Dupixent在中國市場展開競爭。

荃信生物：其IL-4Rα單抗（TST005）同樣處于臨床開發(fā)后期，也是該靶點(diǎn)有力的競爭者之一。

三生國健：其SSGJ-611也已進(jìn)入臨床II期，憑借其在抗體藥物領(lǐng)域深厚的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗，商業(yè)化潛力不容小覷。

康方生物：其自主研發(fā)的AK120也已進(jìn)入臨床階段。

2）瞄準(zhǔn)IL-5/IL-5R靶點(diǎn)，追趕GSK步伐

針對嗜酸性粒細(xì)胞的另一核心通路IL-5/IL-5R，國內(nèi)企業(yè)也在積極布局，意在分享Nucala（美泊利單抗）和Fasenra（貝那利珠單抗）所開辟的市場。

齊魯制藥：其研發(fā)的美泊利單抗生物類似藥已遞交上市申請，有望成為首個國產(chǎn)IL-5抑制劑。

博安生物(Boan Biotech)：正在開發(fā)靶向IL-5的創(chuàng)新抗體，旨在實(shí)現(xiàn)差異化。

邁威生物(Mabwell)：其管線中也包含了靶向IL-5Rα的單抗，與阿斯利康的Fasenra機(jī)制類似。

3）瞄準(zhǔn)上游“警報素”，搶占下一代先機(jī)

對于TSLP、IL-33這類更前沿、風(fēng)險與機(jī)遇并存的上游靶點(diǎn)，國內(nèi)最具前瞻性的公司也已完成布局。

荃信生物：其自主研發(fā)的TSLP單抗（TST010）進(jìn)度在國內(nèi)領(lǐng)先，展現(xiàn)了其緊跟全球研發(fā)最前沿的戰(zhàn)略眼光。

康諾亞：同樣布局了TSLP靶向藥CM326，目前處于I期臨床階段。

三生國健：其IL-33單抗（SSGJ-621）正在開發(fā)中，構(gòu)成了其在呼吸領(lǐng)域“IL-4Rα + IL-33”的雙重布局。

信達(dá)生物：與賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)其處于II期臨床的ST2抗體，瞄準(zhǔn)IL-33的受體，從另一角度切入該通路。

4）PDE4抑制劑：

諾誠健華：其自主研發(fā)的PDE4抑制劑Zurletrectinib正在進(jìn)行臨床開發(fā)，旨在提供一種更安全有效的口服抗炎新選擇。

中國生物制藥：曾經(jīng)是布地奈德國產(chǎn)替代的先鋒，也已在COPD領(lǐng)域布局多年，如今在新一代靶向藥上，其開發(fā)的PDE4抑制劑TQA3305也已進(jìn)入臨床階段，目標(biāo)直指炎癥性疾病。

小結(jié)

大分子藥、靶向療法、包括這兩年迅速發(fā)展的mRNA、細(xì)胞治療、基因療法......這些新技術(shù)的出爐，最開始都是服務(wù)于“高客單價”的腫瘤及嚴(yán)重自免等“重癥”。

如今這些細(xì)胞與分子層面的迭代技術(shù)，慢慢也向心血管、糖尿病以及呼吸等慢病領(lǐng)域溢出。

慢病作為一個治療周期長、進(jìn)展慢但后果嚴(yán)重的基本，用藥需求幾乎是終生的；不過，這也決定了其支付層面的壓制會比用藥周期短的腫瘤要嚴(yán)苛得多。

不過，人類對更好的治療方式的追求是永恒的，在未來，慢病領(lǐng)域的新的治療革命，大概率也會重新找到一個新的市場爆發(fā)點(diǎn)。

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