循環腫瘤DNA的價值

ctDNA（循環腫瘤DNA）作為液體活檢的核心標志物，與腫瘤患者的生存時間（如無進展生存期PFS、總生存期OS）存在顯著相關性，其水平、動態變化及分子特征對預后預測具有重要價值。我們根據研究來梳理一下，檢測循環腫瘤DNA的作用。

首先ctDNA水平定量與生存預后的直接關聯，基線水平與生存率負相關。

例如，肝癌患者術后1個月ctDNA水平越高，中位無進展生存期（PFS）越短：Child-Pugh C級患者（ctDNA水平最高）中位PFS僅13.5個月，顯著低于A級（20.5個月）。 還有結直腸癌術前ctDNA ≥85.91 ng/mL的患者，3年總生存率僅57.14%，而低表達組達83.72%（AUC=0.788）。

如果，ctDNA升高預示生存風險倍增，例如轉移性結直腸癌（mCRC）薈萃分析顯示，ctDNA水平升高患者PFS風險增加2.44倍（HR=2.44），OS風險增加2.53倍（HR=2.53）。

在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中，治療前高ctDNA水平與更短PFS顯著相關（2年PFS呈下降趨勢）。

ctDNA動態變化對生存時間的影響如下。

一個是早期清除預示長期生存， 免疫治療響應表明，dMMR/MSI-H結直腸癌患者接受PD-L1抗體（阿維魯單抗）治療1個月后，ctDNA下降≥86%（指的是“有利應答者”）中位PFS達29.0個月，那么，“不良應答者”僅2.3個月；OS未達到 vs 15.0個月（HR=17.40）。 在靶向治療響應中，HER2陽性癌患者治療3周期后ctDNA降幅>90%者，中位OS“未達到”，而降幅不足90%者僅9.4個月（結直腸癌亞組OS：未達到 vs 10.2個月）。

如果這個持續陽性，提示極差預后，也就是說后面的治療結果可能不會太好。

例如，胃癌新輔助治療期間ctDNA持續陽性患者全部復發，中位RFS僅13.3個月（陰性組未達到，HR=4.71）；術后MRD陽性者中位RFS僅3.57個月（HR=12.94）。

DLBCL治療2周期后未達分子緩解（MMR）者，2年PFS為0%，而達MMR者為76%。

再次，請看一下ctDNA在MRD檢測和復發預警中的時效性價值，這個可以比影像學提前預警復發。比如食管癌術后ctDNA陽性可較CT檢查提前90天預測復發（敏感度90.9%）。胃癌術后MRD檢測較影像學平均提前184天預警復發（范圍2-323天）。

HER2陽性癌中，ctDNA升高比影像學進展提前中位1.3個月。

還有早期復發風險分層的意義。在III-IV期結直腸癌中，ctDNA甲基化標記（ZNF671/ZNF132）聯合免疫評分構建的雙標記模型，可識別12個月內復發風險增加12.25倍的高危人群（AUC=0.887）。 在II期結腸癌術后ctDNA陽性患者復發風險達100%，而陰性者即使存在T4期等高危病理因素，5年復發率仍<5%。

還有ctDNA分子特征與生存的深層關聯，表觀遺傳調控可以影響免疫微環境，就是ZNF671高甲基化通過抑制Notch信號促進巨噬細胞極化，導致T細胞浸潤減少，與結直腸癌早期復發（75.4% vs 20%）和低免疫評分顯著相關。

還有有一個關系就是，耐藥克隆演化縮短生存。抗EGFR治療期間出現RAS突變克隆的患者，若突變未清除則OS顯著縮短；ctDNA動態監測可捕捉耐藥相關新突變（如BRAF治療中KRAS/NRAS反彈）。

最后就是技術因素對ctDNA預后價值的影響，檢測策略優化，可以提升預測效能。

以下說一下ctDNA與常見的不同癌種生存率關聯的研究。

結直腸癌（CRC）術后MRD，ctDNA陽性使復發風險增12倍（II-IV期），陰性者即使高危病理5年復發率<5%。 轉移癌：高基線ctDNA縮短OS（21.8 vs 36.5月）；基因分型指導治療可延長OS至40.7月（野生型抗EGFR）；治療1月未清除者PFS風險增2.98倍。

HER2陽性癌（乳癌/腸癌等），治療3周期ctDNA降幅>90%者中位OS未達到，不足者僅9.4月；影像學穩定時ctDNA仍可預警生存差異。 非小細胞肺癌（NSCLC）來說，耐藥后檢出T790M ctDNA者中位OS僅808天（vs 未檢出者1083天），預警進展較影像學提前1.3月左右。

對胰腺癌（PDAC）來說，術后ctDNA陽性=100%復發。陰性者仍有46%復發風險；術前陽性使RFS/OS風險增4.1倍。

清除率是一個有指向性的數據。早期降幅>90%預示長期生存優勢。 其次，特異性近100%（預測復發） 和敏感性不足（漏檢I期/腹膜轉移）

分子分期 > 病理分期。ctDNA陰性可豁免高危病理的復發風險（如CRC T4期復發率<5%）。

檢測也有時序選擇，治療4周后（約2個周期）ctDNA變化比早期（0-3周）采樣對OS預測更精準（HR降低60%）。 還有技術差異，就是“腫瘤知情”檢測（追蹤特定突變）比“腫瘤未知”Panel預測效能提升1.46倍。 甲基化-免疫雙維度模型（AUC=0.90）較單一標志物顯著提升III期結直腸癌復發預測準確率（87.5%）。 胃癌中ctDNA狀態可優化病理分期。ypT4但MRD陰性患者的2年生存率優于ypT1-3但MRD陽性者。

那么，臨床應用有前景，也有挑戰。優勢在于動態監測可替代部分侵入性活檢，指導治療切換（如奧沙利鉑雙藥化療使ctDNA清除率達92.3%）。 還可減少過度治療，ctDNA指導II期結腸癌術后化療使用率降低48%，同時維持96.8%的5年無復發生存率。 這項檢測也有一定的技術挑戰，不同檢測方法（ddPCR/NGS）閾值差異影響結果可比性。

那么，偶爾可能有生物學局限，腹膜轉移灶ctDNA釋放率低，部分患者即使影像學穩定仍可能復發（假陰性率7-22%），臨床整合的話需通過DECIPHER等前瞻性試驗驗證ctDNA指導治療的閾值，并探索腹腔積液等替代樣本。

所以說ctDNA作為“分子雷達”，可通過定量水平、動態清除率及表觀遺傳特征多維預測生存時間，尤其在早期識別高危患者、預警復發方面具變革性價值。

未來前景很好，通過推進多中心驗證、檢測標準化及多組學整合，以實現從預后預測到治療決策的核心工具跨越。