數十年前的諾獎級發現，正在挽救這類癌癥患者生命

編者按：肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。本世紀初開始，研究陸續揭示了表皮生長因子受體（EGFR）在肺癌發生、發展及治療中扮演著關鍵角色，EGFR成為肺癌靶向治療的重要靶點。另外，針對KRAS G12C、HER2、MET、RET等靶點的靶向療法研發也在持續推進，助力延長肺癌患者生命。長期以來，藥明康德也一直通過提供“一體化、端到端”的CRDMO賦能服務，賦能全球合作伙伴的肺癌療法等新藥的開發，為更多患者點燃生命之光。今天，我們將介紹EGFR靶向療法的研發歷程以及前沿靶向療法進展。

源于諾獎成果的癌癥“開關”

談到肺癌治療領域的關鍵進展，就不得不提到兩位諾獎得主——Rita Levi-Montalcini教授和Stanley Cohen教授。他們在數十年前的突破性發現，為現在的肺癌治療奠定了重要生物學基礎。早在20世紀四五十年代，Rita發現當將小鼠腫瘤移植到雞胚時，會誘導雞胚神經系統。由于這種生長不需要腫瘤與雞胚直接接觸，Rita推測腫瘤釋放了一種神經生長促進因子。在與Stanley的合作中，他們找到了一種稱作神經生長因子（NGF）的有效成分。只需添加NGF這一種分子，就足以誘導神經的生長。

這一發現代表了發育生物學中的重要里程碑，也成為癌癥研究的新起點。在后續研究NGF的過程中，Stanley嘗試給新生小鼠注射了唾液腺提取物，結果意外觀察到小鼠發育加速了。在分析了小鼠唾液腺后，Stanley找到了另一種生長因子，他將其命名為表皮生長因子（EGF）。后續研究表明，EGF能夠刺激多種細胞的生長，包括成纖維細胞、肝細胞、血管細胞以及內分泌細胞。Rita和Stanley兩人因發現了生長因子共同獲得1986年的諾貝爾生理學或醫學獎。

圖片來源：123RF

在此之后，針對生長因子的研究逐漸增多。作為EGF發揮作用的先決條件，EGF受體（EGFR）也成為了首要的研究目標。靶細胞表面的EGFR捕捉到信號分子后，會引起EGFR上特定結構域的酪氨酸磷酸化并激活細胞內部的下游信號通路。EGFR就像細胞表面的一個開關，在激活后可引發多種細胞反應，包括增殖、分化、遷移和存活。

然而在一些癌癥患者體內，這個“開關”出現了問題，他們的EGFR發生了突變。即使沒有EGF信號，整個信號通路也會一直激活，導致細胞持續分裂并最終形成腫瘤。這種異常信號傳導是幾種癌癥類型的標志，包括非小細胞肺癌（NSCLC）、 結直腸癌和乳腺癌。這些發現也為后續的癌癥療法研發奠定了關鍵基礎。

命運的轉變

2004年，一系列突破性研究極大地改變了人們對NSCLC治療的認知。《新英格蘭醫學雜志》的一篇論文探索了EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib）在NSCLC中的特殊治療作用。研究分析了能對該療法產生響應的NSCLC患者群體，結果顯示在9例敏感患者中，有8人存在EGFR酪氨酸激酶域突變。對多種癌癥類型的組織分析表明，這些突變主要出現在外顯子19或21上，并且是肺癌所特有的。基于這些結果，研究者開創性地指出，EGFR的特定突變是吉非替尼療效的關鍵預測標志，對NSCLC患者進行EGFR突變篩查，可精準識別可能受益于吉非替尼的群體。

同年，《科學》雜志一項研究揭示了EGFR突變在不同地區的出現頻率差異，解釋了亞洲患者更容易從吉非替尼中受益的原因。另外，《美國科學院院刊》的一篇論文專門根據抽煙習慣對患者進行了分類，確認了在非吸煙者中EGFR突變極具標志性。這些研究結果，讓EGFR突變型NSCLC成為了精準腫瘤學研究的一大焦點，EGFR靶向治療也成為臨床上的一類重要指導，肺癌治療進入“分子分型”新時代。

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對于在2006年被診斷為肺癌4期，腦部和淋巴結均出現了癌轉移的Diana Lindsay來說，上述研究成為了改變命運的轉折點。由于EGFR突變在Diana這樣的非吸煙肺癌患者中尤為普遍，因此EGFR抑制劑成為了干預肺癌進展的一種新手段。這些抑制劑阻斷了與細胞生長和分裂相關的EGFR蛋白的活性。對一些患者來說，它把肺癌變成了一種可以通過藥物控制多年的疾病。

在很長一段時間里，Diana都在連續使用吉非替尼。隨著后續藥物版本更新，Diana也將藥物替換成了第三代EGFR抑制劑。相較于之前的版本，新一代抑制劑能針對新發現的EGFR突變，例如T790M突變，降低耐藥性的發生風險。

最初確診的時候，醫生告訴Diana，她的生存期或許不會超過一年。但在后續近20年的回訪和追蹤中，Diana仍然存活并保持了較好的生活質量，僅會因藥物副作用偶爾出現腹瀉。

更多靶向策略拯救肺癌患者

目前，美國FDA已經批準了7款靶向EGFR的NSCLC療法，可用于針對多樣的EGFR突變并降低治療耐藥性風險。

與此同時，一些針對全新靶點的療法也正在接力挽救更多肺癌患者。在過去，KRAS一直被認為是“不可成藥”的靶點，但2021年，FDA批準了首個KRAS靶向療法Sotorasib用于治療NSCLC患者。Sotorasib能靶向KRAS G12C 突變，該突變在 35% 至 40% 的NSCLC患者中存在。

如今，研究人員的目光已從G12C擴展到其他KRAS突變。KRAS G12D是人類癌癥中最常見的KRAS突變，已成為拓展KRAS靶向治療的熱門研究方向。在2025年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，研究人員介紹了一種KRAS G12D 抑制劑，能夠靶向KRAS的活性構象發揮作用。在一項1期臨床試驗中，研究者評估了該抑制劑對 KRAS G12D 突變實體瘤患者的安全性和有效性。分析納入了18例NSCLC患者，截至公開數據時間，這些患者的客觀緩解率為61%，疾病控制率達到89%。

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一些針對其他癌癥的靶向療法或許也能為肺癌帶來新希望，其中HER2是一個較為突出的例子。自上世紀以來， FDA就已批準HER2抑制劑用于治療乳腺癌。直到2022年，針對HER2突變肺癌的有效靶向療法獲得FDA批準。相關領域研究者也在測試更多全新的HER2抑制劑。一項1期臨床研究結果顯示，新型HER2抑制劑在治療具有HER2突變的NSCLC患者后，有71%出現了客觀緩解，中位緩解持續時間達到14.1個月。

此外，還有研究揭示出肺癌中的一些其他潛在干預靶點。例如，NSCLC患者可能出現酪氨酸激酶受體MET的外顯子14突變，或者RET融合基因突變。針對這些特殊靶點，也已經有一些靶向抑制劑應用于NSCLC的治療。NSCLC領域目前還有900多款在研新藥正處于不同的臨床研究階段，涵蓋的靶點多達幾十種，有望造福更多罹患不同突變的病患。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力肺癌療法加速研發進程、早日惠及患者。例如針對肺癌腦轉移，藥明康德生物學業務平臺已建立多種動物模型，包括基于頸內動脈注射的模型，可更真實地模擬腫瘤細胞穿越血腦屏障的生物學過程，為藥物腦部療效評價提供堅實基礎。

肺癌靶向治療的發展，見證了科學從基礎研究到臨床轉化的巨大潛力。隨著更多創新療法的涌現，肺癌患者將有望獲得更多個性化治療方案。日益豐富的治療選擇也為克服耐藥性、提高生存質量帶來了希望，讓肺癌治療迎來全新格局。

參考資料：

[1] Discovery of EGFR mutations dramatically changed lung cancer treatment. Retrieved August 8, 2025 from https://cancerletter.com/cancer-history-project/20240531_1/

[2] 20 years since Fred Hutch president helped make EGFR discovery, woman with stage 4 lung cancer is thriving. Retrieved August 8, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2024/08/20-years-since-fred-hutch-president-helped-make-egfr-discovery.html

[3] Old, New, Borrowed, and Blue: Clinical Trial Results Highlight Therapeutic Approaches for Non-small Cell Lung Cancer Retrieved August 8, 2025 from https://www.aacr.org/blog/2025/05/16/old-new-borrowed-and-blue-clinical-trial-results-highlight-therapeutic-approaches-for-non-small-cell-lung-cancer/

[4] EGFR Inhibitors Extend Their Reach in Lung Cancer. Retrieved August 8, 2025 from https://www.aacr.org/blog/2024/11/07/egfr-inhibitors-extend-their-reach-in-lung-cancer/

[5] Lung cancer. Retrieved August 8, 2025 from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/lung-cancer

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