復(fù)方2區(qū)if8.5: 南京大學(xué)揭示AhR蛋白在黃葵膠囊抗草酸鈣腎損傷中的關(guān)鍵作用研究

【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院藥物生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于International Journal of Biological Macromolecules(IF8.5）的一篇文章，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證揭示AhR蛋白在黃葵膠囊抗草酸鈣腎損傷中的關(guān)鍵作用。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Pivotal role of AhR protein in the therapeutic efficacy of HuangKui capsule against calcium oxalate-induced kidney damage: An integrated study of network pharmacology and experimental verification

腎結(jié)石是一種常見(jiàn)病，可導(dǎo)致嚴(yán)重的腎損害和最終的腎功能不全。芳香烴受體（AhR）是一種胞質(zhì)受體和轉(zhuǎn)錄因子，屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族，在腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。黃葵膠囊HKC是一種治療慢性腎小球腎炎的中藥。本研究旨在探討HKC對(duì)腎結(jié)石相關(guān)性腎小管損傷的治療作用及其機(jī)制。結(jié)果表明，HKC能減少腎結(jié)石小鼠腎小管內(nèi)鈣結(jié)晶沉積，促進(jìn)腎小管損傷的修復(fù)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析預(yù)測(cè)了HKC改善腎結(jié)石所致腎小管損傷的有效成分、潛在靶點(diǎn)和途徑，認(rèn)為AhR是HKC發(fā)揮作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬分析表明，HKC及其活性成分可以作為潛在的配體激活A(yù)hR。HKC處理后AhR表達(dá)增強(qiáng)證實(shí)了預(yù)測(cè)結(jié)果。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了AhR在HKC對(duì)腎結(jié)石損傷的保護(hù)作用中的作用。綜上所述，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)HKC通過(guò)靶向AhR有效抑制腎結(jié)石引起的腎小管損傷。

【前言】

AhR作為一種轉(zhuǎn)錄因子已被廣泛研究，在與特定分子相互作用時(shí)發(fā)生激活，從而在許多重要病理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是與免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的過(guò)程。激活A(yù)hR可通過(guò)抑制炎癥和凋亡減輕急性腎損傷。先前的研究已經(jīng)在一只6個(gè)月大的AhR基因敲除小鼠身上發(fā)現(xiàn)了一些由尿酸構(gòu)成的3–4 mm膀胱結(jié)石。此外，AhR的激活可抑制腎結(jié)石的形成，減輕腎臟炎癥和損傷。總之，靶向AhR有可能成為控制或避免CaOx累積引起的腎損傷的一種有價(jià)值的策略。

黃蜀葵花（Abelmoschus manihot（L.）Medicus）又名木槿（Hibiscus manihot），是錦葵科草本開(kāi)花植物。該植物食用，屬于木槿屬植物的食用范疇，具有重要的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，有益于人體健康。在中國(guó)，黃蜀葵花（Flos A.manihot）已被廣泛用作治療慢性腎臟疾病的有效草藥。HKC是中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療慢性腎小球腎炎的III類(lèi)中藥（TCM），其活性成分提取自黃蜀葵花。HKC的主要成分是黃酮類(lèi)化合物，其中金絲桃苷是治療慢性腎小球腎炎最常見(jiàn)的成分。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，HKC在糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂袦p少蛋白尿和減輕腎小球病變的潛力。HKC可減輕阿霉素腎病小鼠模型的腎源性炎癥和腎小管損傷。然而，HKC治療腎結(jié)石相關(guān)性腎損傷的分子機(jī)制仍不清楚。

【結(jié)果部分】

1.HKC可改善CaOx誘導(dǎo)的腎結(jié)石模型小鼠腎損傷。

2.HKC可防止腎臟晶體發(fā)育，改善腎臟損害。

3.HKC可改善乙醛酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷和纖維化。

4.HKC和CaOx腎損傷共有136個(gè)共同靶點(diǎn)。

5.HKC通過(guò)激活芳香烴受體保護(hù)乙醛酸對(duì)腎小管的損傷。

6.HKC五個(gè)代表性組分與AhR蛋白的蛋白-配體相互作用。

7.分子動(dòng)力學(xué)模擬分析。

8.在分子動(dòng)力學(xué)軌跡過(guò)程中，每個(gè)殘基與（A）金絲桃苷、（B）異槲皮苷、（C）楊梅素、（D）槲皮苷和（E）蘆丁形成的相互作用分?jǐn)?shù)。

9.HKC及其活性成分對(duì)HK-2細(xì)胞的保護(hù)作用。

【結(jié)論與討論】

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合的綜合策略，首次揭示HKC可通過(guò)激活A(yù)hR顯著減少腎結(jié)石的蓄積和相關(guān)腎小管損傷。這一發(fā)現(xiàn)為腎結(jié)石的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)和新方法。此外，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)確定的其他靶點(diǎn)和途徑提示可能的補(bǔ)充和替代機(jī)制，可增強(qiáng)HKC的治療潛力。

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