硬知識，細胞因子通用受體cγc，大有來頭的干貨！

前言：cγc受體亞基最初被作為IL-2的中等和高親和力受體復合物的一個亞基被發現。

其中，中親和力受體由IL-2Rβ和cγc組成，而高親和力受體則由IL-2Rα、IL-2Rβ和cγc三者組成。

（這個知識點的延伸請看：）

但它同時也是其他細胞因子如IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21等的不可替代受體亞基，因此也稱“共用γ鏈（common γ chain, cγc）”

當然了，這些細胞因子也因此被統稱為cγc家族細胞因子。

基因敲除研究表明，大多cγc家族細胞因子的缺失并不影響T細胞發育或存活，而IL-7缺失足以產生cγc缺失所致的免疫缺陷表型。

因此cγc對T細胞的重要作用主要通過IL-7信號來傳導。

當然，除IL-7外其他cγc家族細胞因子在T細胞發育的不同時期也有重要作用。

如，IL-2信號對Foxp3+調節性T細胞的發育至關重要，IL-4信號對胸腺中eomesodermin陽性先天性CD8 T細胞的發育起重要調控作用。

此外，IL-15信號對于記憶T細胞的分化必不可少，而IL-21信號則促進效應CD4 T細胞發育，如濾泡輔助T細胞和Th17細胞。

各種cγc家族細胞因子在T細胞的發育和分化過程中分別發揮獨特且不可代替的作用，這都依賴于cγc實現高親和力的細胞因子結合和信號傳導。

01

cγc基因和蛋白結構

cγc基因位于X染色體Xq13區，是唯一編碼于 X 染色體上的細胞因子受體。

共含有八個外顯子（E1–E8），外顯子1–5編碼胞外結構域，外顯子6編碼跨膜區，外顯子7–8組成胞內結構域。

cγc基因是X-連鎖重癥聯合免疫缺陷病（X-SCID）的病理基因，為單等位基因表達。

攜帶 cγc 突變的男性會有免疫缺陷表型，而攜帶 cγc 突變的女性則為免疫正常。

正常情況下，X染色體失活是個隨機事件，在雜合攜帶者中應同時存在表達和不表達 cγc 的 T 細胞。

然而，在女性攜帶者體內，所有 T 細胞都選擇性地失活了攜有 X-SCID 等位基因的 X 染色體。

因此，在X-SCID攜帶者T細胞中，X染色體失活是非隨機的。當然，或者說只有表達功能性cγc蛋白的T細胞才能發育和存活。

由于cγc對所有cγc家族細胞因子的信號傳導都是必需的，因此cγc免疫缺陷的臨床表現可能是多種或某一種cγc家族細胞因子缺失的綜合效應。

另外，轉錄產生的傳統前體mRNA剪接生成成熟轉錄本，編碼具有信號傳導功能的跨膜型cγc。

但mRNA 的可變剪接則產生不含跨膜區的可溶性cγc剪接形式。

cγc的胞外結構以兩個Ⅲ型纖維連接蛋白結構域為特征，這兩個結構域通過二硫鍵形成三級結構，這對于與cγc受體家族其他成員的相互作用是必需的。

cγc的近膜區擁有該家族共有的WSXWS基序。

而胞內近膜區（胞質殘基5–37，稱PROX區域）具有Box 1和Box 2結構域，Box 1位于PROX區N端，Box 2則緊接PROX區下游的14個氨基酸，他們的功能是介導 JAK3 和cγc的結合。

另外胞內結構還含4個酪氨酸殘基，生理意義尚不明確。

目前關于調控cγc基因表達的機制知之甚少。但所有淋巴細胞都持續表達cγc，不同淋巴細胞亞群中，cγc表達水平不同，且隨活化狀態變化。

調控cγc表達很重要，因為證據表明，cγc蛋白表達量直接決定了cγc家族細胞因子信號的激活閾值。cγc表達量越高，T細胞數量越多，且IL-2誘導的STAT5磷酸化水平越高。

有趣的是，單個cγc家族細胞因子對cγc表達水平的敏感性存在差異。與IL-2或IL-15相比，IL-7對于下游STAT5激活需要更多的表面cγc。

02

cγc的信號通路

cγc本身不與細胞因子結合，但對不同專有細胞因子受體的影響各不相同，對IL-2Rβ的影響最強，可導致IL-2結合能力提升大約100倍。

cγc的信號傳導始于特有細胞因子受體與cγc鏈的異二聚化。

二聚化使受體的胞內結構在空間上靠近，進而導致受體相關蛋白酪氨酸激酶的互相磷酸化和激活。

cγc家族細胞因子特有受體（即IL-2Rβ、IL-4Rα、IL-7Rα、IL-9Rα和IL-21R）大都與蛋白酪氨酸激酶JAK1相關。

cγc受體則僅僅和JAK3結合。

IL-2Rα和IL-15Rα是例外，它們不與任何激酶結合，僅作為提高受體復合物親和力的輔助分子。

激活的JAK1/JAK3會磷酸化細胞因子受體胞質尾的特定位點，從而募集下游信號分子參與。

最終，JAK1/JAK3的激活觸發了由STAT5和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）介導的信號通路，誘導相應的生物學效應，如上調抗凋亡分子Bcl-2及促進細胞代謝活動。

cγc細胞因子信號可以提供生存信號、抑制促凋亡信號、增強代謝活動、并促進決定淋巴細胞分化方向和成熟的關鍵轉錄因子表達。

03

可溶cγc蛋白

小鼠cγc鏈是一種64 kD的I型跨膜受體，由270個氨基酸的胞外區、29個氨基酸的跨膜區及85個氨基酸的胞內區組成。

在所有cγc家族因子受體中，cγc的胞外區最大，但胞內尾卻最短。

胞內尾對cγc功能至關重要，缺失胞內區的cγc依然可以膜結合分子的形式表達于細胞表面，但功能缺失。

另一種cγc，沒有胞內區和跨膜區。這種cγc不表達于細胞表面，而以可溶性cγc蛋白（scc）形式分泌。

這種scc并非膜cγc蛋白的剪切或蛋白酶降解，而是由cγc前體mRNA的可變剪接生成的。

cγc基因包含8個外顯子，外顯子1-5編碼胞外區，外顯子7-8編碼胞內區，跨膜區由單一外顯子6編碼。

表達于膜上的全長cγc包含全部8個外顯子，而可變剪接跳過了外顯子6，從而生成了一個缺少跨膜區的新型cγc產物。

更重要的是，外顯子5直接與外顯子7連接，導致cγc開放閱讀框移碼，使其C末端帶有9個新氨基酸（CLQFPPSRI）并伴隨終止密碼子。

對應的在人類中也發現了cγc的可變剪接，且閱讀框移碼后新生成7氨基酸表位RCPEFPP及終止密碼子。

剪接型scc蛋白C端CLQFPPSRI表位中的半胱氨酸形成分子間二硫鍵。人scc剪接后C端RCPEFPP片段同樣引入了一個半胱氨酸。

因此，scc不僅具有可溶性，還能以同源二聚體形式存在。

cγc家族的其他受體成員也能生成可溶性受體，在小鼠和人中都有發現，包括IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-4Rα、IL-7Rα、IL-9Rα和IL-15Rα。

這些可溶性家族受體的共同特征是都能保留對各自配體的結合能力。因此，他們可與膜型細胞因子受體競爭配體，進而降低配體的生物可及性；

但可溶性IL-15Rα可以和細胞因子形成復合物，實現細胞因子的“轉遞”（trans-presentation），顯著提升某一細胞因子的有效濃度，有時甚至能增強其生物學效應。

然而，與cγc家族的其他成員不同，cγc的胞外結構對任何細胞因子都不具備親和力。

scc二聚化大大提高了其與專有細胞因子受體（如IL-7Rα與IL-2Rβ）的結合能力（提高約50倍），使scc能在沒有細胞因子存在的情況下直接結合T細胞表面的細胞因子受體，從而干擾cγc家族細胞因子的信號傳導。

產生Th17細胞是一類促炎性T細胞，可介導結腸炎和腦部炎癥等自身免疫病。IL-2可以抑制Th17細胞生成，反之，抑制IL-2信號則促進Th17分化。由于重組scc蛋白抑制IL-2信號，所以scc在體外促進Th17分化。

這一生物學意義在T細胞介導的多發性硬化癥的鼠模型/實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）自免疾病模型中被證明。

這些結果也與臨床觀察一致，類風濕關節炎患者的滑液或克羅恩病患者的血清中同樣可檢測到高水平的scc蛋白。

然而，在感染外源病原時，Th17細胞對病原體清除和宿主防御至關重要。scc通過 Th17 細胞誘導快速而強烈的促炎反應，幫機體迅速清除病原。

這些結果確立了scc作為T細胞重要效應分子的地位，且是炎癥性疾病新型調控因子，這也提示scc有望成為免疫治療的新靶點。

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