我們找到了大腦覺醒的總開關……旁邊的微調旋鈕？

大腦是一臺永不停歇的動態機器；它能將你從睡夢中喚醒，讓你集中注意力，觸發一段記憶，或者在你開車時幫你緊急剎車。但究竟是什么讓這種精準調控成為可能？

近日發表于Nature雜志的一項新研究找到了部分答案：在大腦最強大的覺醒中樞之一——藍斑核（LC）旁，存在一組藍斑周圍區（peri?LC）GABA 能神經元常因太小而被忽視。如果說藍斑像一盞泛光燈，將去甲腎上腺素灑遍大腦，從而提高警覺性、增強感知并調動注意力，那么藍斑周圍區GABA 能神經元可能就是一個經過精細調校的透鏡，引導燈光在何時何地照亮。

?Luskin, A.T., Li, L., Fu, X. et al. Heterogeneous pericoerulear neurons tune arousal and exploratory behaviours. Nature 643, 437–447 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08952-w

這些發現可能具有廣泛的意義。如果藍斑周圍區GABA 能神經元對藍斑活動起到控制或過濾作用，它可能成為治療干預的目標，特別是對于大腦喚醒系統處于過度活躍狀態的病癥。

悉尼大學計算系統神經生物學副教授馬克·夏因（Mac Shine）邀請了本文通訊作者華盛頓大學解剖學與疼痛醫學系及藥理學系教授邁克爾·布魯查斯（Michael R. Bruchas）來介紹他的文章，這是一場有望重塑我們對大腦中喚醒、控制以及興奮與抑制之間復雜互動認知的討論。

對談嘉賓

邁克爾·布魯查斯

Michael R. Bruchas

華盛頓大學解剖學與疼痛醫學系及藥理學系教授，加成癮、疼痛與情感神經生物學中心成員

他的研究專注于情感行為中的神經調節回路及GPCR信號傳導，涵蓋獎勵–厭惡、成癮、焦慮–抑郁、壓力及疼痛等行為機制，實驗方法融合了光遺傳學、分子生化、藥理學、生理學、體內成像及計算方法等多學科手段。

主持人

馬克·夏因

Mac Shine

澳大利亞悉尼大學腦與心智中心計算系統神經生物學副教授，聯合NHMRC/貝爾貝里青年領袖研究員

他專注于利用功能性腦成像和計算模型研究認知與注意力的神經機制，尤其關注上行覺醒系統如何通過神經調制作用靈活地調控大腦跨尺度網絡動態，以支持自適應行為。

聚焦于神經調節研究

馬克·夏因：大腦是一個極其復雜的系統，有許多活動部件、大量細節以及許多不同的尺度。要深入探索神經科學的解釋框架，既要包含微觀層面的回路與細胞細節，又要延伸至全腦水平以解析整體運作機制。

對我而言，這是從事該領域研究的激動人心的時代，其中的原因之一，是我能與邁克爾·布魯卡斯這樣的學者進行深度對話。邁克爾是華盛頓大學西雅圖分校成癮、疼痛與情緒神經生物學研究中心的麻醉學與藥理學教授。他涉足眾多前沿領域，而我尤為欽佩其跨學科研究方法。他融合多領域的技術細節，既關注細胞層面的機制與調控工具，又精通生物化學的微妙關聯，同時高度重視行為學研究。這種不同技術與方法的融合，正是解決現代跨學科神經科學復雜問題所需的核心能力。

邁克爾，或許可以跟我們簡單介紹一下你從事什么工作，及你感興趣的領域？

邁克爾·布魯查斯：我們的大腦和身體的神經系統中遍布著各種不同的傳感器和受體，它們有些作用的時間尺度非常快，有些則較慢。我的專業背景是藥理學，在攻讀研究生學位期間對這些受體產生了興趣，因為人們在臨床上使用的藥物就是作用于這些受體，比如用于調節血壓或情緒的藥物。當時，我作為一名研究生，我迫切地想要了解這些受體有什么作用？藥物是如何與它們結合的？

當我開始博士后工作時，我逐漸想弄清楚這些受體自身的功能如何最終影響行為，這也是我現在的實驗室專注的領域。我們試圖從特定受體的層面理解神經調節，尤其是G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCRs），這些受體是神經調節中的主要參與者之一。哺乳動物基因組編碼了大約850種這類受體，這是一個龐大的數字，我的實驗室正在試圖弄清楚所有這些不同的受體在分子層面甚至原子層面是如何運作，以及這些分子層面的活動是如何逐步放大，進而改變大腦功能，最終影響行為或者我們感知身體變化的能力的。

神經調節的過程不僅僅關乎大腦本身，控制進食、血壓等功能的系統與大腦之間存在持續的相互作用，而這些受體是身體與大腦之間持續往復交流的一部分。因此我們的首要目標是了解是否存在一些用來支配這些神經調質的工作方式的基本規律，即神經遞質是如何影響情緒、情感狀態和疼痛的。其中，我們尤其對疼痛的感覺和情感成分感興趣。并且我們也在追問，這些受體或神經調節物質在不同的情緒、大腦狀態和行為中，是否存在共通的、保守的特征？

?G蛋白偶聯受體是人體內最大的膜蛋白超家族，在維持眾多生理過程中起著重要作用。它通過激動劑或拮抗劑、正位效應或變構效應以及偏向性信號或平衡信號來調節其動態特性。GPCRs的基本結構由7個跨膜螺旋組成，這些螺旋通過細胞內和細胞外的環結構連接。

蛋白偶聯受體介紹

馬克·夏因：如果你去維基百科上查看神經元的樣子，就會發現它是一種高度特化、結構復雜的真核細胞。它由細胞體、樹突和軸突構成。樹突負責接收信號，軸突釋放神經遞質作用于下一個神經元樹突的離子通道，繼而再引發動作電位，將電信號傳遞下去。但G蛋白偶聯受體的工作方式截然不同。邁克爾，你能不能簡要描述一下它們是如何工作的，以及它們為什么與眾不同？

邁克爾·布魯查斯：這些作用于G蛋白偶聯受體的神經調節分子在進化中出現得最早，它們比傳統的更具電特性的谷氨酸（Glutamic acid）和γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）等神經遞質出現得更早。這些傳統的神經遞質通過離子通道引起神經元的放電，然而G蛋白偶聯受體這類神經調節受體則不同。如果用聽歌打比方，傳統神經遞質像數字音樂，而G蛋白偶聯受體介導的神經調制更像黑膠唱片，傳遞的是“模擬信號”，其音質比數字MP3更豐富。或者你可以把它們想象成臺燈的調光開關，傳統神經遞質是按一下就亮、再按就滅的按鈕，而神經調制能慢慢擰亮或調暗，而不是簡單的“開”或“關”。

更厲害的是，它們能精細調節神經元電活動強度，同時傳遞新信號并放大胞內反應。接收到一個微小的分子信號后，這種受體能在神經元甚至神經膠質細胞里把信號放大，引發一連串變化，讓神經元之間的連接變緊或變松、調整神經遞質的釋放量，還能增強信號傳遞，讓腦細胞之間的“對話”更靈活。正是這種不絕對、能整合信息的特點，讓大腦的活動遠比“開關”模式復雜精妙。

馬克·夏因：我很欣賞這樣的比喻。不過“調光開關”或許不足以展現喚醒系統的復雜，實際上，它遠比我們想的更多維。 我們最初以為喚醒系統像一維調光開關，只能簡單調亮調暗，可實際上它復雜又微妙。一方面，存在釋放乙酰膽堿（Acetylcholine, ACh）、血清素（Serotonin）、去甲腎上腺素（藍斑核所釋放）等不同類型的神經調節中樞；另一方面，細胞中樞本身也暗藏諸多復雜性。

幾年前，我的研究生加布里埃爾?溫斯坦（Gabriel Weinstein）提出了個有趣類比。我們研究增益概念時，他說小提琴手改變音量的方式很多樣，有時會調整琴弓按壓力度、拉奏頻率，有時會用左手撥弦，或是變換演奏風格，而非使用一個調大調小的旋鈕。我認為這一類比或許會與你產生共鳴。

邁克爾·布魯查斯：這個類比非常貼切。因為這些神經調節受體本質上只是分子，是一類被稱為“蛇形受體”的蛋白質，形狀像蛇一樣橫跨細胞膜。它們外部部分像天線，負責像是接收信號那樣等待配體結合，內部部分則與細胞內溝通，且種類繁多。

它們的功能也多種多樣，有的增強神經元活性，有的抑制活性，還有的不直接參與活性調節，而是改變神經元形狀或樹突棘數量等接觸點。而且，受體還會隨配體濃度變化產生差異化響應與關閉機制，這種靈活性非常有趣。

神經調節與精準治療

邁克爾·布魯查斯：盡管神經調節受體只是簡單蛋白質，它們卻擁有很高的靈活性，就像一把能開多扇門的“分子鎖”，每個受體對應特定“鑰匙”，也就是配體。從藥理學角度看，這些特性意味著我們可利用差異治療精神疾病和神經障礙，有望開發出更安全、副作用更少、更有效的精神健康和神經系統疾病治療藥物。比如研究團隊正合作開發新的抑郁癥治療方案，通過精準調控受體的某方面功能實現治療目標。

馬克·夏因：我還能想象，隨著更好的機器學習工具不斷發展，這個領域將變得非常激動人心，比如AlphaFold已經在根據氨基酸序列推測蛋白質最終四級結構的技術上有了重大進展。試想一下，當你走進診所檢測到受體具有特定神經特征時，我們就能研發出只針對你、不干擾其他未知復雜系統的藥物。

邁克爾·布魯查斯：沒錯，這角度確實很有趣，這不就是個性化醫療的思路嗎？你知道嗎，去年諾貝爾獎就頒給了在這類結構研究上有突出貢獻的人，我的一位來自猶他州大學的同事大衛?貝克（David Baker）就是得主之一。還有谷歌DeepMind的研究者們也一直在用計算方法攻克這些問題。從這來看，現在真是個激動人心的時代。

馬克·夏因：從醫學角度看，現有治療手段雖然有效，卻常因對經過數十億年進化而來的復雜生物系統產生非特異性影響，引發嚴重副作用，極大影響生活質量。因此，設計一個精細巧妙的方法與該系統互動，是年輕科學家與工程師值得深入探索的前沿領域。

而將其視為增益與興奮性控制器，既能對接快速響應系統，又能引導系統切換運作模式。可以想象由此產生的計算能力將極其豐富，尤其考慮到大腦皮層、丘腦、小腦與基底神經節間的復雜性。所有這些復雜結構共同構成了可被引導控制的精妙系統。

藍斑核細胞的多樣性

馬克·夏因：不過，一旦引入控制參數，就會面臨如何學會控制這些控制器新問題。在你們最近的論文中，有開始系統研究哪些機制可介入并重塑這些控制器。對此，你能給我們講講藍斑核之類的內容，以及你是如何對這個領域產生興趣的嗎？

邁克爾·布魯查斯：這和喚醒系統有關，大腦在整個喚醒譜上能處于多種狀態，比如，壓力是高度喚醒狀態，這時人很難梳理、過濾信息，容易出錯，認知能力會受影響；而在高度專注時，人僅能處理某些特定類型的信息。喚醒系統會在這些狀態間切換，有很多系統參與其中，其中去甲腎上腺素能系統（the noradrenergic system）很重要，它對控制 “戰斗或逃跑”反應很關鍵。

大腦中產生去甲腎上腺素的神經核里，有個極小的藍斑核，小鼠體內約有2000個藍斑核神經元，數量很少。但別看它小，軸突投射能遍布整個大腦，把去甲腎上腺素輸送到大腦各處，甚至延伸到脊髓，和脊髓有直接連接，這很有意思。

?RETFound基礎模型的開發和評估示意圖。階段1：使用來自MEH-MIDAS的CFP和OCT圖像以及公共數據集，通過SSL構建RETFound。階段2：通過內部和外部評估的監督學習使RETFound適應下游任務。圖源：Luskin, A.T.（2025）。

長期以來，主流觀點認為壓力事件會讓藍斑核神經元活動增加，導致去甲腎上腺素在全腦釋放，使人能應對壓力。但近十年有論文指出，這些神經元不僅對壓力有反應，拍手聲、鳥叫等刺激也會使神經元產生非常緊湊的小爆發式放電事件，在大腦不同區域釋放更離散的去甲腎上腺素，這傳遞了與顯著刺激相關的其他信息。

過去我們沒辦法驗證是否存在針對不同類型刺激反應的神經元以及它們和喚醒光譜的關系。近十年科學家才意識到，大腦不同部位對不同事物的反應不同。我們一直覺得這群神經元的多樣性可能比想象中多，這一想法也得到了一些實驗室證據的支持。比如日本理化學研究所（Riken Institute）的喬希?約翰森（Josh Johansen）實驗室2017年發表在《Nature Neuroscience》上的論文就發現，投射到大腦皮層和杏仁核的藍斑核神經元不同，在恐懼情境下反應也不同，這推動了相關研究。

馬克·夏因：另一篇我很喜歡的論文來自文森特?布雷頓-普羅文查爾（Vincent Breton-Provenchar）等人。他們在強化學習任務中追蹤藍斑核軸突，發現在任務某些環節中，藍斑核部分神經元像爆米花般爆開，這說明部分實際上處于活躍狀態；而出現大的預測誤差時，整個藍斑核會像圣誕樹一樣全亮，就像我們之前類比的，仿佛在拉小提琴，既能猛地劃過琴弦觸動整個藍斑核，也能演奏細膩旋律。這種復雜的切換模式給動物帶來巨大適應優勢，這意味著整個系統不再是簡單的開與關，而是有精妙的激活機制，讓小系統暫時主導，也能應對“戰或逃”這類緊急情況。

邁克爾·布魯查斯：還有一篇新發表的論文我很喜歡，它整合了不同物種的神經元記錄數據，顯示物種間存在很多一致性。作為研究嚙齒動物模型的生物學家，能看到這種一致性在非人類靈長類動物甚至人類研究中體現，很令人欣慰，畢竟常有人質疑小鼠研究對人類的意義，而藍斑核存在很多保守性。

神經科學領域近年才應用了單細胞RNA測序技術，能針對細胞群體識別特定細胞類型中每個細胞的基因。而這一領域的領軍人物加里?阿斯頓-瓊斯（Gary Aston-Jones）教授和麗塔?瓦倫蒂諾（Rita Valentino）的論文是我對藍斑核感興趣的原因，他們對大鼠的實驗表明，去甲腎上腺素神經元旁似乎有一群GABA 能細胞。GABA能細胞多為抑制性細胞，遍布大腦并釋放的GABA，這些GABA通過作用于 G蛋白偶聯受體和離子通道，抑制接收神經元活動。

這些神經元當時缺乏解剖學研究依據，而幾年后的另一實驗室發表論文也表明存在GABA細胞，且其可能在不同覺醒狀態下發生變化。當時我們實驗室也在進行相似的研究，我們實驗室的研究生安德魯提議要研究這些細胞，但如之前所述，小鼠的藍斑核僅由2000個神經元組成，極其微小，瞄準難度大。

馬克·夏因：它所處的位置恰好還有其他一些對小鼠生存至關重要的結構。這些結構用于維持血壓穩定以及類似的其他重要功能。

邁克爾·布魯查斯：完全正確。于是我讓安德魯參與研究藍斑核中那些鮮為人知的GABA能神經元，當時沒什么人關注它們，我們對其知之甚少，這是個很有研究價值的項目。

?單細胞RNA測序技術，圖源論文

我們用特殊的轉基因小鼠，借助基因手段鎖定GABA能神經元，這些手段包括注射能表達綠色熒光蛋白（GFP）等熒光報告蛋白的病毒，使其僅在GABA細胞中表達。安德魯花了約6個月時間精準定位這些細胞，確保能專門針對它們研究。我們的研究發現，這些神經元對厭惡行為、喜好行為、中性氣味及顯著刺激等多種行為和刺激均有不同反應，覆蓋了整個喚醒譜。它們緊鄰去甲腎上腺素細胞，之后我們與丹佛大學的克里斯?福特合作，通過電生理學實驗證實兩者存在直接連接。

我們還開展了單細胞RNA測序，這項工作花費了很長時間。測序結果顯示，藍斑核的GABA能細胞群體和藍斑核細胞群體都存在顯著異質性。具體而言，去甲腎上腺素能細胞本身有不同類型，表面存在不同的G蛋白偶聯受體，且緊鄰去甲腎上腺素能細胞的GABA能細胞，會產生針對這些特定受體的化學物質或神經遞質。由此我們推測，這些GABA能神經元或許能幫助影響去甲腎上腺素能細胞的個體活動，進而更精細地調控藍斑核的實際功能。

馬克·夏因：打個比方，這就好比我們去一所高中，宏觀上可以說我們是去看“一群高中生”，但走近采訪互動后會發現，他們各有不同的興趣愛好、音樂品味和運動偏好。GABA能神經元或藍斑核神經元也是如此，從宏觀上，它們被分為同一類神經元，可一旦深入到單神經元層面，會發現存在巨大多樣性，而生物學能以有趣的方式利用這種多樣性。這也說明了理解大腦這種復雜系統的困難之處。同一個概念在一個層面可以這樣描述，但到了另一個層面，其根本核心卻大相徑庭，這也是如今神經科學家開展研究面臨的一大難題。

邁克爾·布魯查斯：確實如此。這個類比很恰當。開發新工具和方法很重要，就像沒有強大的望遠鏡，就無法發現未知的星系。單細胞 RNA測序就是這樣的工具，能幫助我們看清細胞內部情況。

我們還做了另一件相輔相成的事。我的同事顧良才（Liangcai Gu）開發了一種新技術，能在組織上直接進行操作，既采用單細胞研究方法，又能明確細胞在空間中的位置。這項技術對病理學、健康研究等諸多領域影響重大，我們將其應用于藍斑核研究，結合粗略方法與空間定位方法，發現藍斑核存在特定亞區域表達不同神經遞質的GABA細胞，這一區域與其他細胞位置不同，而是形成了一個“功能社區”。這很令人興奮，意味著這些“社區”可能以不同方式與大腦其他部分交流，而GABA細胞可能是信息整合的關鍵，因為它們還產生其他神經遞質。

藍斑核在受體中存在不同類型的分子表達。我們在論文中做了測序，雖然GABA群體子集類型眾多，但最終仍聚焦部分群體。我們選取從基因角度可接觸的子集，觀察其在頭部固定時面對刺激的活動，發現不同子集對不同刺激反應不同，這表明它們可能能特異性控制去甲腎上腺素系統，這一發現令人振奮。

我們還通過動物實驗發現，激活不同神經元子集時，動物反應和行為不同。這說明藍斑核的GABA神經元群體存在大的多樣性和異質性，能對不同喚醒刺激反應，其差異可能以一種很有趣的方式影響大腦喚醒系統，不過，目前還有很多數據待深入分析。

開放科學與人才培養

邁克爾·布魯查斯：我們在論文中可根據多種標準對細胞分類，如離子通道組成、信號分子等，但因撰寫論文時難免有大量數據受到選擇性忽略。我們已經將數據全部開源，希望其他人能利用數據集有新發現，我認為數據中還蘊含可用于挖掘系統運作機制的更豐富的線索，而我們將聚焦于特定的神經元工作機制。

馬克·夏因：邁克爾，你這么說我真的很欽佩。過去10到15年，人類成像領域的人們切實感受到了相關方法的優勢，我們在一定程度上成了席卷心理學和神經科學等諸多領域的大規模“可重復性危機”的典型案例。

應對這一危機的方法之一就是公開數據和代碼。但要這樣做確實令人顧慮，尤其是對于那些花了數月甚至數年來做實驗、收集詳細數據的人來說，代價未免太大。不過，一旦克服了這種挫敗感，好處將是多方面的。一是能讓他人審視你實驗的方法，有助于提高穩健性；二是人們可能會想出你想不到的新奇點子，幫你在未來成為更出色的科學家。而整個領域也能從中受益，比如學生也可以參與進來，從詳細數據中了解情況。

?文章的數據與代碼均已開源，這是近年來學術界的趨勢

邁克爾·布魯查斯：你提到的數據與人類相關的例子很有意思。我們公開數據后，收到了約翰?霍普金斯大學凱麗?馬蒂諾維奇（Keri Martinowich）實驗室和附近的艾倫腦科學研究所的郵件，他們希望分享數據以便對比。我們欣然同意。

凱麗一直在用人腦組織做相關研究，她的論文最近已在網上發表。她對比了我們在小鼠身上的發現和人類的情況，發現論文中關注的基因富集等方面有相似之處，當然也存在差異，畢竟人類和小鼠不同。但發現的相似之處讓人安心，這表明我們用小鼠研究確實獲得了能幫助人類健康的見解。我們正在就這個主題撰寫一篇綜述文章，試圖整合一些從我們雙方視角出發且可能相互契合的觀點，還有其他一些在這個領域工作的人的觀點。

我確實認為，科學實現自我糾正的方式之一就是我們彼此之間以及與公眾分享信息。科學可能需要時間來醞釀和沉淀，然后隨著時間推移自行糾正。如果沒有這種互動，就無法做到這一點。

馬克·夏因：這也凸顯了培養新一代科學家面對的挑戰。像你這樣致力于探索未知答案，而不是為了證明自己正確的科學家很可貴。我認為整個群體都要思考如何保護“慢科學”理念，花時間得出正確答案。

邁克爾·布魯查斯：領導這項研究的安德魯和李，以及其他在不同培訓階段參與的人，都剛開始職業生涯。這個核心團隊的堅韌不拔是項目的關鍵，我們第二次做單細胞RNA測序時，得到過很糟糕的數據集，但大家仍堅持了下來，才有了如今的成果。盡管我有一個龐大的團隊，但遠遠沒有能力獨自解答所有問題。所以，讓其他人來做這項工作并繼續推進，將那些見解傳遞給下一代，是令人振奮的事情。

編譯后記

如何精準調控大腦一直是神經科學的終極問題之一，其中最亟待厘清的問題可能是我們應該在什么層級上理解大腦？是分子、神經元，還是環路甚至腦區？過去二十年我們似乎經歷了許多失敗，而這次的對話似乎給了我們一些希望。

這些結果也引發了一系列誘人的問題：我們能否為多巴胺或血清素繪制類似的控制系統？這些神經元系統相互交流所使用的化學編碼究竟有多復雜和微妙？這對我們的心智模型又會產生何種影響？這是一場有望重塑我們對大腦中喚醒、控制以及興奮與抑制之間復雜互動看法的討論。

從藍斑核出發，我們能否逐步建立起完整的全腦神經調節理論？這或許不僅僅是一個科學問題，更是一個復雜的工程問題。但作為一種可以精確調節大腦的方式，它或許將在未來的腦機接口領域發揮作用，畢竟迄今為止的腦機接口設備都采用電信號交流，而這些設備在如何向大腦輸入方面仍舉步維艱。或許這些大腦中的“沉默的指揮家”能給我們一些新的思路。

文章來源：

https://www.thetransmitter.org/attention/the-brains-quiet-conductor-how-hidden-cells-fine-tune-arousal/

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