IL-7，邏輯清晰，細胞因子成藥的巨大機會！

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IL-7及其受體簡介

IL-7基因位于染色體8q12-13上，有6個外顯子，534個堿基對（177個氨基酸），包括一個25個氨基酸的信號肽。

其基因編碼的細胞因子分子量約為17.4 kDa，體內的半衰期為 7-23 小時。

IL-7的受體由IL-7Rα亞基（IL-7R或CD127）和γc受體組成的異二聚體。表達IL-7R的免疫細胞包括，B細胞、T細胞、樹突狀細胞、自然殺傷（NK）細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和先天淋巴細胞（ILC）。

這些亞基的胞內結構與JAK-1/3相連，他們可在IL-7信號傳導過程中交互磷酸化并啟動JAK-STAT信號通路，激活STAT5轉錄因子。

除此外，IL-7還可以激活STAT1/3、PI3K和ERK通路。

IL-7 在免疫細胞的發育、增殖和功能中起重要作用。

在淋巴細胞中，IL-7 對從祖細胞分化成正常 B 細胞和 T 細胞至關重要；IL-7還可以擴增活化的 T 細胞并維持其記憶功能；對于樹突狀細胞，IL-7 與其發育和功能調節有關；IL-7 也是 NK 細胞發育的重要介導因子。

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IL-7作為治療藥物

鑒于IL-7在免疫穩態、淋巴細胞成熟及 T 細胞激活和分化中的多重作用，許多臨床研究在評估 IL-7 的治療潛力。

1）融合蛋白

細胞因子本身的藥代動力學差、特異性低，導致脫靶效應。研發人員常將細胞因子與其他蛋白（如抗體Fc片段）進行融合，實現提高血清持久性、更好地控制生物分布的目的。

Genexine基于此技術開發了長效IL-7藥物，研發代號GXI-7，是一款進入臨床的IL-7重組蛋白藥物。其臨床適應癥是單藥或者聯合其他藥物進行治療，主要作用是提高T細胞的數量。

另一家公司Medikine的候選管線MDK-703是一種結合IL-7R的FC融合蛋白，該融合蛋白復合模擬IL-7的生物學作用，激活IL-7通路。

該藥物采用了Fc融合策略增加藥物的半衰期和穩定性，同時在融合蛋白的末端融合了兩個和IL-7R阻斷結合的多肽。目前該項目處于臨床I/II期（NCT05716295）研究。

除了上述兩個產品外，還有重組IL-7蛋白藥物CYT07。其臨床試驗涵蓋了癌癥、抗病毒感染和腫瘤疫苗佐劑。

未進入臨床的許多候選產品在探索 IL-7 和多種不同細胞因子和趨化因子的融合，這里不再贅述。

2）CAR-T裝甲

IL-7還可以作為CAR-T療法的裝甲。IL-7 激活和擴增T細胞的能力可能有助于增強CAR-T細胞在患者體內的在持久性。

這樣的策略可以分兩個方向：1）將CAR-T與外源IL-7處理（NT-I7）和2）CAR-T編碼IL-7結合。

目前，進入臨床的IL-7 相關CAR-T是IL-7與CCL19同時表達的CAR-T設計，靶點包括BCMA/CD19/CD20/MSLN/GPC3，涵蓋了實體瘤和血液瘤，相關結果非常不錯。

3）mRNA和溶瘤病毒藥物

Biontech開發了編碼IL-7和IL-2（BNT152和BNT153）的2個mRNA藥物，并于2021年6月開展了臨床（NCT04710043）。

另外，安斯泰來曾經搞了一款IL-7溶瘤病毒ASP9801，但是后期該項目叫停了。

4）抗體藥物

抗體藥物主要是靶向IL-7Rα的抗體藥物，主要目的是阻斷過強的IL-7信號通路，從而起到治療自免和炎癥疾病的作用。

這一點用的是 IL-7 信號通路的相反的作用。

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胖貓的總結

我們之間寫過一篇文章：《》，在這篇文章里我們提到了，現代抗腫瘤生物藥的第一性原理中非常重要的一個點就是利用“T 細胞”天然的功能來促進腫瘤殺傷。

（建議結合這一篇《》一起看！）

因此，作為關鍵參與者 T 細胞，其狀態的好壞已經成為腫瘤免疫療法成功和失敗的重要因素。

我們的藥物不要只想著利用 T 細胞，而忽略了把 T 細胞給養好、養肥！增強 T 細胞活性和增加 T 細胞的數量，從而增強T細胞免疫。

因此，IL-7 等細胞因子，在未來其功能必然是不可忽視的。雖然他們單藥成藥很難，但是和其他藥物聯用，通過增強 T 細胞來增強其他藥物的藥效，這絕對是一個出大“爆款”的賽道。

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