IL-33/ST2通路，調(diào)節(jié)炎癥，有沒有戲？

引言：之前文章，慢阻肺是全球第四大死亡疾病，存在巨大未被滿足臨床需求。

其中針對(duì) IL-33/IL-33R/ST2 這個(gè)靶點(diǎn)通路上MNC 布局是最多的（見下圖一），

有 6 家 MNC 公司都布局了這個(gè)賽道，但傳出負(fù)面消息的也不少。

今天跟大家分享下這個(gè)靶點(diǎn)是怎么個(gè)事兒，看看有沒有機(jī)會(huì)踩在大藥企的的肩膀上撿一這波漏？

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IL33 靶點(diǎn)介紹

IL-33是屬于IL-1細(xì)胞因子家族的“警報(bào)分子”（alarmin），主要在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等表達(dá)。

其基因位于9號(hào)染色體短臂的9p24.1區(qū)，蛋白結(jié)構(gòu)由兩個(gè)進(jìn)化保守的結(jié)構(gòu)域組成（核結(jié)構(gòu)域和IL?1 like的細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域），這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域在中部由一個(gè)高度發(fā)散的連接區(qū)間（中心結(jié)構(gòu)域）分隔。

當(dāng)組織受損、感染或過敏時(shí)，IL-33會(huì)被快速釋放，提醒免疫系統(tǒng)啟動(dòng)應(yīng)答。

IL-33可以結(jié)合細(xì)胞膜受體ST2，激活細(xì)胞內(nèi)的下游信號(hào)通路（MyD88→IRAK1/4→TRAF6→MAPK/NF-κB），促發(fā)炎癥或免疫調(diào)節(jié)。

ST2還有一種 可溶性的游離sST2，它可以和IL-33結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷膜 sT2 的信號(hào)（誘餌受體）。

另外，IL-33還可通過ST2無關(guān)的備用路徑，激活PI3K→Akt，抑制GSK-3β，從而影響細(xì)胞功能。

通常，IL-33 細(xì)胞因子通路會(huì)激活 II型免疫為主的細(xì)胞：ILC2固有淋巴細(xì)胞、Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。

這些細(xì)胞被激活后會(huì)釋放IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等II型細(xì)胞因子，推動(dòng)過敏和哮喘等反應(yīng)，也有助于抗蠕蟲寄生蟲。

多數(shù)情況下IL-33起到促炎作用，特別是在哮喘、COPD、過敏、炎癥性腸病活動(dòng)期等。

另一方面，IL-33也能發(fā)揮抗炎/修復(fù)的功能：比如促進(jìn)Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）擴(kuò)增，增強(qiáng)腸道屏障、減輕結(jié)腸炎損傷；在炎癥后期幫助炎癥消退與組織修復(fù)。

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IL33 與哮喘、COPD的關(guān)系

（1）哮喘

過敏原或病毒刺激呼吸道上皮釋放IL-33，激活I(lǐng)LC2/Th2，大量產(chǎn)生IL-4/5/9/13，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多、黏液分泌、氣道高反應(yīng)與重塑。

IL-33表達(dá)可持續(xù)增高，驅(qū)動(dòng)“炎癥自我放大回路”，與重癥程度、激素抵抗相關(guān)。

臨床目前有抗IL-33抗體Itepekimab（REGN3500/SAR440340）、Etxekimab（ANB020）在中重度哮喘中改善失控率和FEV1開展臨床試驗(yàn)；也有抗ST2抗體，Astegolimab在進(jìn)行減少重度哮喘發(fā)作率（含低嗜酸人群）試驗(yàn)。

（2）COPD

COPD炎癥以巨噬/中性粒/Th1/Th17為主，但I(xiàn)L-33與ST2在COPD升高，提示其參與慢性炎癥與病情加重。

香煙煙霧促使上皮/內(nèi)皮與PBMC產(chǎn)生IL-33，并改變ST2表達(dá)，增強(qiáng)局部黏液生成與血管通透，推動(dòng)組織重塑與長(zhǎng)期炎癥。

感染（鼻病毒等）可通過ST2/IL-33軸誘導(dǎo)CXCL10，導(dǎo)致巨噬與CD8+T細(xì)胞持續(xù)浸潤，延長(zhǎng)炎癥。

阻斷IL-33/ST2在模型中減少成纖維細(xì)胞增殖與纖維化蛋白。

Itepekimab在既往吸煙者人群中顯示降低加重與改善肺功能的信號(hào)（總體人群未達(dá)主要終點(diǎn)）；

III期試驗(yàn)（AERIFY-1/2）進(jìn)行中。AERIFY-1 研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，即無論嗜酸性粒細(xì)胞表型如何，既往吸煙者的中度或重度發(fā)作均顯著減少，并提供了具有臨床意義的益處；

AERIFY-2 研究是第二項(xiàng) 3 期研究，盡管在研究早期發(fā)現(xiàn)了益處，但并未達(dá)到主要終點(diǎn)Itepekimab 在 AERIFY-1 和 AERIFY-2 試驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好的耐受性賽諾菲和再生元正在評(píng)估數(shù)據(jù)，并將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論下一步措施。

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總結(jié)

IL-33是“警報(bào)器”，有利于早期抗感染與上皮修復(fù)，但持續(xù)高表達(dá)會(huì)推動(dòng)過度炎癥或免疫抑制。

在膿毒癥/ 哮喘/COPD 中， IL-33/ST2是非常有前景的靶點(diǎn)。 尤其是與TSLP、IL-25、JAK/STAT、PI3K/Akt等通路聯(lián)用，可能增強(qiáng)療效。

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