生存超10年！TIL療法點(diǎn)燃黑色素瘤、宮頸癌、肝癌等治療新希望

在人類與癌癥的漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)中，治療手段已經(jīng)逐漸從粗暴切除發(fā)展到精準(zhǔn)的靶向治療。而近年來(lái)，免疫療法的興起，特別是過(guò)繼性細(xì)胞療法，給我們帶來(lái)了新的希望。其中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的一顆新星。

關(guān)于TIL細(xì)胞療法

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法是提取患者自身腫瘤組織中天然存在的、已識(shí)別腫瘤抗原的淋巴細(xì)胞，在體外大規(guī)模擴(kuò)增后回輸體內(nèi)，從而發(fā)起一場(chǎng)對(duì)癌癥的全面清剿。

狡猾的癌細(xì)胞

每個(gè)人的免疫系統(tǒng)都含有在血液和組織中循環(huán)的白細(xì)胞，它們時(shí)刻防范著不應(yīng)該存在的細(xì)胞，例如癌細(xì)胞，以保護(hù)我們的身體免受感染。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是患者自身的免疫細(xì)胞，可以識(shí)別并攻擊腫瘤。然而癌細(xì)胞數(shù)量眾多，具有抑制免疫系統(tǒng)的能力，這使得腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞無(wú)法有效殺死癌細(xì)胞。

王者歸來(lái)

TIL療法旨在激活腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，使其能夠有效靶向癌癥。于是醫(yī)生通過(guò)手術(shù)切除患者自身的部分腫瘤組織，并從中提取TIL細(xì)胞。然后將這些TIL細(xì)胞培養(yǎng)并擴(kuò)增直至達(dá)到一定數(shù)量，然后將其輸注患者體內(nèi)。這支經(jīng)過(guò)擴(kuò)增和激活的TIL細(xì)胞群具有強(qiáng)大的戰(zhàn)斗力，可以更有效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)治療癌癥的目標(biāo)。

為了讓TIL細(xì)胞能夠更加有效的對(duì)抗癌癥，患者通常會(huì)接受淋巴細(xì)胞清除化療，這是為了新的TIL細(xì)胞騰出空間，白細(xì)胞介素2的輸注可激活TIL來(lái)對(duì)抗癌癥，在TIL療法實(shí)現(xiàn)的持久反應(yīng)中起著重要作用。TIL細(xì)胞或可在患者體內(nèi)保留多年，持續(xù)與癌細(xì)胞作斗爭(zhēng)。

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤

TIL療法最早由美國(guó)國(guó)家癌癥研究院的Steven Rosenberg教授團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，已在多種晚期實(shí)體瘤中顯示出令人鼓舞的療效。截至目前，TIL細(xì)胞療法已獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者。譬如Amtagvi（lifileucel）的五年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)中顯示：超過(guò)四分之三（79.3%）的黑色素瘤患者在治療期間觀察到腫瘤負(fù)荷減少，中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)36.5個(gè)月，最長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間甚至達(dá)到了58.7個(gè)月。

TIL細(xì)胞療法在宮頸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌等實(shí)體瘤中也展現(xiàn)出潛力，盡管緩解率因癌種而異，但對(duì)于已經(jīng)窮盡所有標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期患者來(lái)說(shuō)，TIL療法提供了一線生機(jī)。

肝癌：早期臨床顯示100%患者存活，80%無(wú)疾病證據(jù)

我國(guó)中山大學(xué)腫瘤中心曾經(jīng)開展的一項(xiàng)自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）針對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）患者的I期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)14個(gè)月的隨訪，15例（100%）的患者全部存活，12例患者（80%）無(wú)疾病證據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，輸注自體TIL在該患者群體中是可行的。

胃腸道腫瘤：難治患者現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)，個(gè)別患者存活超10年

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新型的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法臨床試驗(yàn)涉及91名轉(zhuǎn)移性胃腸道癌癥患者，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和直腸癌。73名患者中有11名（15.1%）出現(xiàn)確認(rèn)的部分緩解反應(yīng)。其中39名患者接受了選擇性TIL治療，3名患者產(chǎn)生了客觀反應(yīng)。

34名患者在選擇TIL治療前已經(jīng)接受了帕博利珠單抗治療，共8名患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)。

單獨(dú)接受選定TIL治療的患者反應(yīng)持續(xù)8個(gè)月-5.8年多，接受TIL治療和帕博利珠單抗的患者反應(yīng)持續(xù)4個(gè)月-3.5年，且一名患者的最長(zhǎng)存活時(shí)間已超10年。

胰腺導(dǎo)管腺癌患者彌漫性肝轉(zhuǎn)移消退。

胰腺導(dǎo)管腺癌患者多發(fā)性肺結(jié)節(jié)消退和胸腔積液消退。

結(jié)腸癌患者肺部腫瘤消退。

宮頸癌：疾病控制率超90%，國(guó)產(chǎn)TIL藥物嶄露頭角

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，宮頸癌發(fā)病率和死亡率均居女性腫瘤第三位，新發(fā)病例數(shù)約將近11萬(wàn)，死亡病例將近6萬(wàn)，5年生存率僅為17%，嚴(yán)重威脅女性健康。GT101是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床的TIL產(chǎn)品，GT101治療宮頸癌的I期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：11例宮頸癌患者中有1例患者達(dá)到完全緩解（CR），4例患者部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）為90.9%。

注意

雖然TIL細(xì)胞療法具有顯著的抗癌療效，但治療過(guò)程中的步驟都涉及一些風(fēng)險(xiǎn)。這些包括化療副作用和免疫治療副作用。最常見的副作用包括：腹瀉、疲勞、發(fā)燒、心律不齊、低血壓、惡心和嘔吐、皮疹等。

此外，無(wú)法保證患者接受治療后一定會(huì)產(chǎn)生腫瘤縮小等情況，也有可能出現(xiàn)腫瘤沒有得到控制，甚至繼續(xù)進(jìn)展等情況。因此，在接受治療之前，患者和家屬應(yīng)該與主治醫(yī)生/研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深入、坦誠(chéng)的溝通，詳細(xì)了解后再接受治療。

更加需要了解的是，目前TIL細(xì)胞療法的研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用需要大量的資金投入，因此，TIL細(xì)胞療法的治療費(fèi)用昂貴。雖然臨床試驗(yàn)符合條件的患者可免費(fèi)參加，但篩選條件嚴(yán)格，使一些患者無(wú)法接受治療，還需要等待TIL療法進(jìn)一步的研發(fā)。

結(jié)語(yǔ)

目前，TIL細(xì)胞療法在黑色素瘤、宮頸癌等多種癌癥的治療中已經(jīng)取得了顯著的成果，展現(xiàn)出了巨大的潛力。然而，TIL細(xì)胞療法目前主要應(yīng)用于黑色素瘤等少數(shù)癌癥類型。仍舊需要通過(guò)進(jìn)一步的探索來(lái)提高TIL細(xì)胞療法的療效和安全性。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和規(guī)模化生產(chǎn)的實(shí)現(xiàn)，TIL細(xì)胞療法的治療成本有望逐漸降低，成為癌癥治療領(lǐng)域的重要手段之一。