從“棄子”到新晉頂流，小核酸藥物的遠大前程

吳妮 | 撰文

又一 | 編輯

2010年，寒冬籠罩著整個小核酸藥物領域。

羅氏轉身離開，投入的5億美元打了水漂；輝瑞、雅培相繼離場；連最堅定的標桿性biotech公司Alnylam也瀕臨絕境——股價跌穿地板，現金只夠撐幾個月。

人們說，那是小核酸的冬天。

誰也沒想到，僅僅四年后，一篇關于GalNAc遞送技術的論文，竟撕開了黎明的口子。

曾被拋棄的小核酸藥物，竟卷土重來，從罕見病的狹窄試驗場，一路殺進高膽固醇、心血管疾病這些“大市場”。

那些曾經離開的巨頭，如今又悄悄回來敲門。

核酸藥物指的是利用核酸分子的翻譯或調控功能，作為干預疾病的藥物，主要分為小核酸藥物和mRNA兩大類。小核酸藥物可以繼續劃分為反義核酸(ASO)、小干擾核酸(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸適配體(Aptamer)及其他。

小核酸藥物的誕生源于一個宏大且優雅的構想：既然致病基因（DNA）會先被“轉錄”成信使RNA（mRNA），mRNA再作為指令，指導細胞合成導致疾病的異常蛋白質，那么我們為何不直接 “沉默”或“降解” 錯誤的mRNA指令？

這種“從源頭上控制疾病”的能力，使其在理論上具備了無與倫比的優勢：它不再受限于蛋白質的“可成藥性”，理論上靶點范圍極廣，包括傳統“不可成藥”的靶點。

最開始的理想，遭遇的是冰冷的現實。核酸藥物與小分子藥、蛋白藥不同。如果未經制劑化處理，它直接進入體內后會被快速降解，無法到達靶向部位，也更難進入細胞。即使在細胞水平的實驗中，也必須將其制備成納米制劑，核酸才能發揮作用。

如何設計、制造和優化納米制劑，將藥物精準地送到疾病部位，就構成了整個領域最大的障礙——“遞送問題”。

但正是這種現實的逼迫，罕見病領域成為了理想的“試驗田”。在這里，技術的初步成果得以展現，證明了其理論的可行性。

2014年，Alnylam和lonis幾乎同一時間發表了有關N-乙酰半糖胺（GalNAc）技術的論文。GalNAc技術成功地將小核酸藥物從“罕見病特藥”轉變為能夠治療常見代謝性疾病（如高膽固醇血癥）的“大眾藥物”。

小核酸藥物也成為mRNA之后，核酸領域的新晉頂流。

Alnylam的“諾曼底登陸”

關于小核酸藥物走向常見病的故事，必然從Alnylam開始。這家biotech2002年成立，專注于RNAi干擾技術——它是一種由雙鏈RNA觸發的機制，高效且直接，但體內易被降解，更依賴高效的遞送系統延長作用時間。

盡管RNA干擾機制的發現在2006年就榮膺諾貝爾獎，彰顯了其巨大的科學價值。但諾貝爾獎的光環并沒有立即轉化為藥物。在21世紀的頭十年，整個領域陷入了黑暗。最大的瓶頸就是 “遞送”——如何讓脆弱的小核酸分子安全、完整地抵達目標細胞的細胞質？

當時的CEO John Maraganore在接受采訪時提到，公司前期80%的研發投入都用于此，在十年間評估了幾十種令人失望的方案，包括押注LNP（用于首款藥物Patisiran）。在嘗試的過程中Alnylam的股價一度跌至冰點，現金儲備一度只夠維持數月運營。

在Alnylam之前，ASO是小核酸領域發展最快和相對成熟的技術。

反義核酸（ASO）主要是通過對單鏈DNA的骨架進行硫代磷酸修飾。經過這種修飾后，其結構能夠與體內的某些蛋白結合，從而在一定程度上被‘護送’。雖然效率不高，但大致可以到達靶部位發揮作用。

2016年，專注于ASO藥物的公司Ionis研發的諾西那生鈉（Nusinersen），用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），在臨床試驗中取得了震撼性的成功，打開了小核酸藥物在罕見病領域的局面。

許多罕見病是單基因遺傳病，其病變器官或組織恰好是可以通過局部給藥或擁有天然富集特性直接接觸的。這完美地繞開了全身性遞送需要面對的復雜屏障。

從藥物審批角度來說，罕見病領域也是小核酸藥物的理想“試驗田”，監管機構通常要求新藥在臨床上必須證明其療效顯著優于現有同類藥物。然而，在研發初期往往難以實現這一目標，因此對于常見大病種，制藥公司通常不愿承擔這樣的開發風險——即便藥物在臨床試驗中顯示出一定療效，但如果未能優于現有標準療法，一般也很難獲得批準。

2014年，Alnylam在RNAi上的豪賭也成功了，實現了N-乙酰化半乳糖胺（GalNac）遞送系統的關鍵突破，該技術通過在siRNA的無效鏈（passenger strand）的3'端連接一個GalNAc分子，實現了對肝臟的高效靶向。

GalNac遞送系統的突破使得小核酸藥物的適應癥從罕見病成功擴展至常見病，尤其適用于肝臟發生的疾病或全身性代謝性疾病，例如降膽固醇藥物和即將問世的低密度脂蛋白降脂藥。

基于這項技術，目前的給藥劑量大約為3毫克/公斤體重（對一個普通人約200毫克），通過皮下注射給藥后，約有30%的藥物能精準到達肝臟，其余70%會在不到10小時內被排泄。正是這30%的高效肝靶向，既能有效治療疾病，又實現了長效作用——目前獲批的五六款相關藥物平均3到4個月注射一次，甚至半年。

目前，全球范圍內共有18款小核酸藥物在售（剔除已退市產品），包括11款ASO藥物，7款siRNA藥物和1款核酸適配體藥物，其中，遺傳罕見病是獲批最多的適應癥類別，覆蓋了13種罕見遺傳病，還包括2種眼病，以及腫瘤、心血管、代謝、神經退行性疾病各1種。

分分合合，全面開花

MNC與“RNAi領域的王者 Alnylam” 以及“ASO領域的奠基者 Ionis” 之間的分分合合幾乎是整個小核酸領域發展的一個縮影。

其中要數諾華與之羈絆最深。

2005年，諾華看到了RNAi技術的巨大潛力，與當時尚在初創階段的Alnylam達成了一項戰略性合作。諾華支付了高達5680萬美元的預付款，并獲得了對Alnylam進行少數股權投資的權利。這筆合作在當時被視為對整個RNAi領域的巨大背書。

如前所述，2010年左右，由于遞送技術瓶頸難以突破，整個RNAi領域陷入低谷。大型藥企紛紛離場。諾華決定不再續簽與Alnylam的原有合作。

2018年，Alnylam的首款藥物Onpattro獲批，證明了RNAi藥物的臨床可行性。此后，Alnylam又推出了包括降脂藥Leqvio在內的多款藥物。諾華以高額首付和分成獲得了這款“一年兩針”長效降脂藥的全球商業化權益。

Leqvio上市后加速放量，年銷售額從2022年的1.12億美元躍升至2024年的7.54億美元，2025年全年銷售額有望突破10億美元大關，成為小核酸藥物從罕見病拓展至慢性病市場的標志性產品。

但相比此前的深度捆綁，諾華與Alnylam的關系此時是純粹的管線合作。

諾華如今采取廣撒網的方式，與Ionis正共同推進Pelacarsen（靶向Lp(a)）的III期臨床，這是目前全球最受關注的在研心血管藥物之一。諾華還收購了初創RNA療法公司DTx Pharma，Avidity Biosciences，從Arrowhead引進 siRNA-ARO-SNCA 的全球權益，和舶望制藥加深戰略合作。

不僅諾華，輝瑞、禮來、默沙東、諾和諾德等正通過頻繁的BD交易強勢入場。小核酸領域的明星也不再只是Alnylam、Ionis兩家。

據藥智網統計，全球小核酸全部管線前十企業均為 Biotech 企業，lonis、Arrowhead 和Alnylam 小核酸三巨頭管線數量遙遙領先，國內圣諾生物、瑞博生物和中美瑞康躋身前十。今年年初，諾華以超53億美元與舶望制藥達成合作，證明了國內biotech在小核酸領域的價值與實力。

據統計，全球小核酸1~3期活躍管線已達296個，后期管線占比過半，因此2025年被視為關鍵的“數據讀出之年”。

心血管疾病依然是熱門，除了諾華與Ionis合作的Pelacarsen，Ionis的Olezarsen以及Alnylam的Zilebesiran等多個針對不同血脂靶點和高血壓的重磅藥物，其三期臨床數據將集中公布。

中樞神經系統（CNS）技術壁壘正被逐步攻克，Alnylam的Mivelsiran、Arrowhead的ARO-MAPT等針對阿爾茨海默病、帕金森病的藥物已進入臨床，為這些曾經的“不可成藥”領域帶來了新的希望。

但在肝源性疾病外，其應用仍面臨著巨大的局限性。往腫瘤組織遞送依然是一個障礙性問題。

腫瘤組織是一個極其復雜的防御體系。其內部高度異質的細胞類型、致密的基質結構、異常的血管網絡以及高壓的間質液環境，共同構筑了強大的物理與生理屏障。這使得大多數核酸納米制劑都難以有效穿透并在瘤體內均勻分布，可謂“找不到路，進不去門”。

這一根本性的遞送瓶頸，直接導致了臨床開發上的困境。在現實中，能夠進入臨床試驗的核酸藥物，其受試者通常是已經歷多線治療失敗、缺乏標準療法的晚期患者。此時，患者的身體狀況與腫瘤微環境均已嚴重惡化，在此階段期望新藥能展現出顯著療效，其臨床門檻極高，藥物的理論潛力很難在如此不利的條件下被充分驗證，因此其“發揮空間”受到極大限制。

與全球市場相比，中國小核酸管線中siRNA占比高達86%，且適應癥高度集中，心血管系統疾病占比39.0%，而罕見病僅占5%。這深刻反映了國內龐大的慢性病患群與當前支付體系的現狀。

跑步進入內卷

全球范圍內共有18款小核酸藥物在售（剔除已退市產品），2024年，全球銷售額合計約60億美元，近三年復合增長率高達30%，標志著該領域已進入快速放量階段。

就成本而言，小核酸藥物的生產成本確實高于小分子藥，但二者的差距并不像最終藥價所顯示的那么巨大。尤其是在西方市場，藥物的定價策略很大程度上是為了讓制藥公司能快速收回前期巨大的研發投入并實現盈利。事實上，按當前的生產水平估算，藥物的生產成本很可能不到其市場定價的十分之一，這一情況在國內市場也大致類似。

從生產技術路徑來看，無論是主流的固相合成技術，還是新興的酶法液相合成（特別是用于DNA片段的制備），目前都已基本成熟，規模化生產大體可行。當前的核心挑戰并非在于打通技術路線，而在于如何持續優化流程、降低損耗、節約原材料，從而在規模化中進一步降低成本。可以說，這是一個著眼于“精打細算”的工程學問題，而非顛覆性的科學難題。

然而，在這種依賴技術迭代和成本競爭的領域，多家企業瞄準同一靶點進行開發時，便會進入我們熟悉的“內卷”模式。

當前的行業研發存在一定的“路徑依賴”，更傾向于跟進國外已相對成熟的技術，而對國內高校與研究機構產生的真正原創性成果關注不足。但是尤其在以小核酸為代表的前沿科技領域，在底層技術原理和核心技術平臺的突破，才能跳出跟蹤模仿的循環，開辟出屬于我們自己的、歐美技術體系尚未覆蓋的全新賽道。

小核酸藥物未來的發展，是會在差異化的創新中開辟藍海，還是不可避免地陷入紅海競爭？這無疑是整個行業需要共同思考的命題。

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吳妮：nora4409