免疫+代謝，簡直無敵！Nature揭示糖皮質激素抗炎新機制，又是免疫代謝重編程！

糖皮質激素是治療類風濕關節炎、炎癥性腸病和哮喘等免疫炎癥性疾病的核心藥物，但其抗炎機制一直未被完全理解。傳統觀點認為，糖皮質激素主要通過激活其受體（GR）后，進入細胞核調控基因表達來發揮作用。2024年5月，Nature雜志上發表題為Metabolic rewiring promotes antiinflammatory effects of glucocorticoids的研究論文，首次揭示糖皮質激素通過重編程巨噬細胞的線粒體代謝，促進抗炎代謝物衣康酸的全新機制。

圖1：糖皮質激素促進巨噬細胞線粒體重編程（表型）。通過RNA測序分析，糖皮質激素部分抑制促炎基因（如IL-1β、iNOS），同時調節代謝通路，特別是線粒體氧化磷酸化、丙酮酸代謝和三羧酸循環；并逆轉LPS誘導的線粒體呼吸抑制和糖酵解增強，增加氧耗率（OCR），降低細胞外酸化率（ECAR），表明糖皮質激素促進線粒體功能恢復。

圖2：糖皮質激素通過非基因組機制調控丙酮酸代謝（機制）。研究發現，糖皮質激素代謝重編程作用不依賴于GR核轉位，而是糖皮質激素受體與丙酮酸脫氫酶復合體（PDH）相互作用，促使調節性PDH亞基（如PDHX）從胞質復合體釋放并轉位到線粒體，從而增加PDH和丙酮酸羧化酶（PC）的活性，加速丙酮酸進入三羧酸循環。

圖3：糖皮質激素抗炎作用需要三羧酸循環完整性（分子機制）。為驗證代謝重編程與抗炎效應的關聯，研究團隊在低氧環境下或使用缺氧誘導因子穩定劑（roxadustat）阻斷三羧酸循環，發現糖皮質激素的抗炎作用顯著削弱。同樣，抑制線粒體丙酮酸導入（UK5099）減少了糖皮質激素的抗炎效果。因此，糖皮質激素通過促進線粒體丙酮酸代謝和挽救三羧酸循環活性來實現抗炎作用。

圖4：衣康酸介導糖皮質激素抗炎效應（代謝機制）。代謝組學分析顯示，糖皮質激素加速三羧酸循環，顯著增加了衣康酸的生成。衣康酸是由烏頭酸脫羧酶（ACOD1）催化三羧酸循環中間產物烏頭酸產生的抗炎代謝物。糖皮質激素并不直接影響ACOD1表達，而是通過維持三羧酸循環活性，持續提供ACOD1底物烏頭酸，促進衣康酸產生。在ACOD1基因敲除巨噬細胞中，糖皮質激素的抗炎能力顯著降低，而衣康酸類似物能夠模擬糖皮質激素的效果。

圖5：糖皮質激素治療效果依賴衣康酸產生（動物模型）。在體內模型中，研究人員驗證了這一機制的臨床相關性。在LPS誘導的急性肺損傷、K/BxN血清轉移關節炎和卵清蛋白誘導的過敏性氣道炎癥模型中，糖皮質激素治療效果在ACOD1缺陷小鼠中完全喪失。臨床數據也顯示，接受糖皮質激素治療的風濕性關節炎患者血清衣康酸水平顯著升高，進一步支持這一機制在人類疾病中的相關性。

這項研究揭示糖皮質激素抗炎作用的全新機制：糖皮質激素→非基因組GR-PDH相互作用→PDH活化→三羧酸循環加速→衣康酸持續產生→抗炎效應。該發現解釋了為什么糖皮質激素對多種炎癥性疾病有效（因為靶向保守的代謝通路），也為糖皮質激素的副作用管理提供了新思路，可能通過特異性靶向免疫細胞的代謝通路，減少全身性副作用。衣康酸及其類似物有望成為糖皮質激素的替代療法，特別適合長期治療需求的患者。