中國博后一作，類器官之父最新Nature論文：人類腸道M細胞與樹突狀細胞類似，發揮抗原呈遞作用

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

M 細胞（Microfold Cell）是存在于派爾集合淋巴結中的一類稀有的腸道上皮細胞，通常認為，M 細胞將抗原轉運至黏膜下抗原呈遞細胞，而對于 M 細胞的這些認識，主要來源于透射電子顯微鏡研究和對轉基因小鼠的實驗。

2025 年 12 月 10 日，類器官之父Hans Clevers教授（博士后王代松為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Human gut M cells resemble dendritic cells and present gluten antigen 的研究論文。

該研究建立了腸道類器官模型以研究人類腸道 M 細胞，并通過轉錄組分析重構了 M 細胞的分化軌跡。 結果顯示，人類 M 細胞除了抗原轉運，還與樹突狀細胞類似，加工并直接呈遞抗原。該研究還通過腸道類器官-T 細胞共培養實驗證明，人類 M 細胞能夠加工并呈遞麩質抗原，提示了 M 細胞可能在自身免疫疾病乳糜瀉的“元兇”。

這項研究徹底改變了我們對人類M 細胞，乃至腸道黏膜免疫的理解，為乳糜瀉等腸道疾病帶來了全新的治療靶點和思路。

王代松博士

早在 2020 年，王代松博士作為第一作者在Cell期刊發表論文，發現并鑒定了小鼠胰島中的成體干細胞——Procr+ 成體干細胞，進而構建了有功能的胰島類器官，為研究生理及病理條件下胰島的發育與胰島細胞的增殖分化及胰島與其它微環境的相互作用提供了理想的體外模型，也為未來糖尿病的治療提供了理論依據和技術支持。

M 細胞：腸道免疫的“前沿哨兵”

在我們的腸道黏膜上，尤其是在名為“派爾集合淋巴結”（Peyer patch）的特殊區域，存在著一類數量稀少但功能至關重要的細胞——M 細胞（Microfold Cell），它們是腸道免疫系統的“前沿哨兵”。

傳統認為，M 細胞是一種特化抗原轉運細胞，其主要工作模式很簡單：像“傳送帶”一樣，將腸道內的抗原物質（例如來自細菌、病毒、食物的蛋白）從腸腔“轉運”到黏膜下的免疫細胞那里，從而啟動適當的免疫反應或免疫耐受。這些認知主要來自于對小鼠模型的研究。

然而，關于人類腸道的 M 細胞，尤其是它們的分化路徑和更復雜的功能，長期以來一直是個“黑箱”。

驚人發現：人類 M 細胞就像“樹突狀細胞”

為了解開這個謎團，Hans Clevers、Wang Daisong團隊利用先進的人類腸道類器官技術，成功在體外培養并深入研究了人類 M 細胞。

這些腸道類器官是在實驗室培養皿中生長的“迷你腸道”，能夠很好地模擬人體內真實腸道的結構和功能。通過給類器官添加特定的誘導因子，研究團隊成功地讓腸道干細胞分化出了 M 細胞。

構建人類 M 細胞類器官

當他們對這些 M 細胞進行詳細的基因分析時，令人驚訝的一幕出現了：這些上皮來源的 M 細胞，其基因表達譜竟然與免疫系統中的最主要的抗原呈遞細胞——樹突狀細胞（Dendritic Cell，DC）非常相似。

研究團隊發現，人類 M 細胞不僅像樹突狀細胞一樣表達關鍵的 MHC-II 分子（這是抗原呈遞的核心元件），還擁有類似的抗原處理腔室結構。甚至，調控 M 細胞發育的關鍵信號（例如 RANKL、CSF2）和轉錄因子（例如 SPIB、RUNX2），也與樹突狀細胞共享。

人類 M 細胞表達包括 MHC-II 在內的樹突狀細胞標志物

這意味著，人類 M 細胞可能不僅僅是被動傳送抗原，它們很可能像樹突狀細胞一樣，能夠主動捕獲、加工并直接向 T 細胞呈遞抗原，從而扮演著免疫“激活者”的角色。

值得一提的是，這一功能在小鼠 M 細胞中并未發現，提示了人類腸道免疫系統的獨特性。

M 細胞竟是乳糜瀉的“罪魁禍首”？

為了驗證 M 細胞的新功能，研究團隊選擇了一種自身免疫疾病——乳糜瀉作為模型。

乳糜瀉是由攝入面食的麩質蛋白引發的，特定的麩質肽段需要與一種叫做 HLA-DQ2.5 的 MHC-II 分子結合，才能激活致病性 T 細胞。

研究團隊培育了攜帶 HLA-DQ2.5 基因的腸道類器官，并誘導其分化為 M 細胞。當他們將麩質抗原添加到這些類器官時，神奇的事情發生了——M 細胞成功地將麩質抗原加工處理并呈遞到了其表面的 HLA-DQ2.5 上。

更關鍵的是，當研究團隊將這些“裝載”了抗原的 M 細胞與識別麩質蛋白的 T 細胞共同培養時，T 細胞被強烈激活了。而作為對照的、不含有 M 細胞的普通腸道類器官，則無法激活 T 細胞。

人類 M 細胞呈遞麩質抗原以激活 T 細胞

另一個重要發現是，M 細胞本身還高表達組織谷氨酰胺轉移酶（TGM2），這種酶能將麩質蛋白中的谷氨酰胺轉化為谷氨酸，而這個“修飾”步驟正是使麩質肽段變得“更具致病性”的關鍵。也就是說，M 細胞不僅呈遞了抗原，甚至還加工了抗原，使其更容易引發免疫攻擊。

這項研究清晰地表明，在乳糜瀉的發病過程中，M 細胞扮演了“元兇”的角色：它們主動攝取麩質蛋白，對其進行加工，并直接呈遞給 T 細胞，從而觸發了后續的一系列炎癥反應和組織損傷。

啟示與展望：免疫疾病治療的新靶點

這項研究徹底改變了我們對M 細胞，乃至腸道黏膜免疫的理解——人類 M 細胞可以被視為一類非造血來源的、上皮內的專職抗原呈遞細胞。

這項研究不僅揭示了乳糜瀉的病因，還為食物過敏以及乳糜瀉等腸道疾病提供了新的治療靶點，未來或許可以開發靶向 M 細胞抗原呈遞功能或靶向 TGM2 酶活性的特異性藥物，在不影響整體免疫的情況下精準干預疾病。這項研究還有助于重新理解腸道免疫平衡，在胎兒和新生兒期，腸道微生物暴露少，干擾素水平低，M 細胞這種不依賴干擾素的、固有的抗原呈遞功能，可能在早期黏膜免疫教育中發揮重要作用。此外，該研究還強調了將小鼠模型研究成果向人類臨床轉化時，需謹慎考慮物種間存在的顯著差異。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09829-8