Adv Sci丨揭秘硬骨抑素蛋白心血管保護機制

骨質疏松癥作為高發慢性骨病，其引發的骨折會大幅提升患者病殘率與病死率。隨著老齡化加劇，患者數量正成倍增長，相關治療需求愈發迫切。硬骨抑素蛋白（SOST, sclerostin）作為骨形成的負調控因子，已成為治療骨代謝疾病的重要靶點。2019年，主要靶向硬骨抑素蛋白loop2 結構域的單抗藥物Romosozumab（羅莫索珠單抗）獲美國食品藥品監督管理局（US-FDA）審批上市，用于治療絕經后伴有高骨折風險骨質疏松癥，是成骨治療藥物歷史上的一個里程碑。然而，該抗體在臨床試驗及上市后的使用中報道了心肌梗死、中風等相關的心腦血管事件，美國食品藥品監督管理局（US-FDA）“黑框警告”其心血管風險，歐洲藥品管理局（EMA）僅允許其用于無心臟病發作和中風病史的重度絕經后骨質疏松癥患者。這意味著有心血管疾病病史的絕經后骨質疏松癥患者，將無法通過Romosozumab藥物進行促成骨治療。由此產生了一個臨床未被滿足的需求，需要為這些有心血管疾病病史的絕經后骨質疏松癥患者提供心血管安全的硬骨抑素抑制劑。

針對硬骨抑素單抗III期臨床試驗中的心血管事件臨床數據的薈萃分析和針對高骨密度的編碼硬骨抑素蛋白的基因SOST突變人群的薈萃分析結果顯示，后天治療引起的或先天基因突變引起的硬骨抑素水平降低均可導致更高的心血管事件發生率。香港浸會大學研究團隊前期研究發現，硬骨抑素蛋白通過不同結構域參與抑制骨形成及抑制動脈粥樣硬化等心血管事件。硬骨抑素loop2及loop3結構域參與硬骨抑素對骨形成的抑制作用，而硬骨抑素對心血管事件的抑制作用不依賴loop3結構域。然而，硬骨抑素在心血管系統中的作用機制仍然未知。

近日，香港浸會大學羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所張戈教授團隊（基于scRNA-Seq的疾病分子機制研究）、粵港澳大灣區適配體轉化醫學和藥物發現國際研究平臺王璐瑤教授團隊（靶點分子機制研究）、香港浸會大學系統醫學與健康科學研究院歐洲科學院院士呂愛平教授團隊（計算生物學研究）、香港中文大學醫學院張保亭教授團隊（心血管實驗模型建立與評價）、英國倫敦帝國理工學院醫學院歐洲科學院院士馬大青教授（英國生物銀行UKBB中編碼硬骨抑素的SOST基因變異的全基因組關聯分析）和香港城市大學歐洲科學院院士黃聿教授（心血管實驗設計策略）合作，在國際學術期刊Advanced Science在線發表了題為Macrophagic Sclerostin Loop2-ApoER2 Interaction Required by Sclerostin for Cardiovascular Protective Action的研究論文。該研究闡明了硬骨抑素蛋白參與保護心血管系統的分子機制。這項研究首次表明，硬骨抑素蛋白的loop2結構域與巨噬細胞上的載脂蛋白E受體2（ApoER2，又名LRP8）之間的相互作用參與貢獻硬骨抑素對動脈粥樣硬化相關心血管事件的抑制作用。為開發無心血管風險的新一代治療骨質疏松癥的創新藥物奠定了理論基礎。

值得注意的是，本研究首次明確巨噬細胞ApoER2是硬骨抑素蛋白的一個新型受體，并在ApoE-/-小鼠（經典的動脈粥樣硬化相關心血管疾病模型小鼠）中闡明了硬骨抑素loop2結構域與ApoER2的相互作用介導硬骨抑素蛋白對 NF-κB 驅動炎癥反應、動脈粥樣硬化及主動脈瘤的抑制作用。這一發現提示我們，當ApoE缺失或發生突變時，硬骨抑素蛋白在心血管系統中發揮代償性保護作用。從轉化醫學角度出發，本研究為預測使用已上市的主要靶向硬骨抑素loop2結構域的抗體（Romosozumab）的心血管風險人群（如APOE 基因變異人群）提供了的臨床前線索。此外，特異性靶向抑制硬骨抑素loop3結構域，保留硬骨抑素loop2結構域與巨噬細胞ApoER2的相互作用，有望成為新一代心血管安全的硬骨抑素精準抑制策略。

香港浸會大學羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所張戈教授、粵港澳大灣區適配體轉化醫學和藥物發現國際研究平臺王璐瑤教授、香港中文大學醫學院張保亭教授、及香港浸會大學系統醫學與健康科學研究院呂愛平教授（歐洲科學院院士）為該論文的共同通訊作者。粵港澳大灣區適配體轉化醫學和藥物發現國際研究平臺王璐瑤教授、香港浸會大學羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所博士研究生陶曉卉同學、香港中文大學醫學院博士后張寧博士、香港浸會大學系統醫學與健康科學研究院博士研究生楊新同學、及香港中文大學醫學院博士后江和文博士為該論文的共同第一作者。英國帝國理工大學馬大青教授（歐洲科學院院士）在本項研究的英國生物銀行樣本分析中提供了關鍵指導。香港城市大學黃聿教授（歐洲科學院院士）對本項研究在心血管實驗設計上提供了關鍵指導。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202518735

制版人：十一

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