一線治療新標(biāo)準(zhǔn)：一半患者腎功能不好，三分之一患者年過七旬，這個(gè)“免疫+ADC”組合憑什么讓63.6%的晚期腫瘤縮小？

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晚期癌癥的“一線希望”

對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC），許多患者和家屬常常面臨一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)：傳統(tǒng)化療的毒副作用大，特別是對(duì)那些年紀(jì)大、身體虛弱或腎功能已經(jīng)受損的老年患者來說，治療選擇往往十分受限 。

然而，近幾年的腫瘤治療領(lǐng)域，如同黑夜中的一道閃電，劃出了新的希望。以抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的新療法，正在顛覆傳統(tǒng)治療模式 。

今天，我們要深入解讀的，正是一個(gè)被譽(yù)為晚期尿路上皮癌“新一線標(biāo)準(zhǔn)”的重磅組合：恩福妥韋定（EV）聯(lián)合帕博利珠單抗（P）。

這項(xiàng)來自奧地利的真實(shí)世界研究，不僅以驚人的數(shù)據(jù)證實(shí)了其在臨床試驗(yàn)之外的強(qiáng)大療效，更給一類特殊的、往往被排除在優(yōu)選治療之外的患者群體——高齡、多重疾病且腎功能不全的老年患者——帶來了真正的福音 。

理解“抗癌導(dǎo)彈”：EV+P組合究竟是什么？

要理解這個(gè)組合的強(qiáng)大，我們得先認(rèn)識(shí)它的兩位主角。這不是簡(jiǎn)單的兩種藥物疊加，而是一場(chǎng)“精準(zhǔn)打擊”與“激活自愈”的完美配合。

1. “精準(zhǔn)生物導(dǎo)彈”：恩福妥韋定（EV）

恩福妥韋定（EV）屬于時(shí)下最熱門的ADC藥物。你可以把它想象成一枚高度定制的生物導(dǎo)彈。

彈頭（Warhead）： EV攜帶的是一種強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物（MMAE）。導(dǎo)航系統(tǒng)（Antibody）： 它有一個(gè)精準(zhǔn)的靶向抗體，專門識(shí)別癌細(xì)胞表面高表達(dá)的Nectin-4蛋白 。工作原理： 抗體像導(dǎo)航一樣，將毒性彈頭精準(zhǔn)送達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。一旦進(jìn)入，彈頭被釋放，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”的致命打擊，最大限度地減少對(duì)健康細(xì)胞的傷害 。 2. “松開免疫剎車”：帕博利珠單抗（P）

帕博利珠單抗是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）。癌細(xì)胞很狡猾，它們會(huì)利用人體免疫系統(tǒng)的“剎車機(jī)制”（例如PD-1/PD-L1通路）來“偽裝”自己，逃避免疫細(xì)胞的攻擊 。

帕博利珠單抗的作用就是松開免疫系統(tǒng)的剎車，重新激活沉睡的T細(xì)胞，讓它們能再次識(shí)別并清除癌細(xì)胞 。 強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合： EV在精準(zhǔn)殺死部分癌細(xì)胞的同時(shí)，釋放出腫瘤抗原，這相當(dāng)于給了免疫系統(tǒng)一個(gè)“敵軍入侵”的信號(hào)；而P則確保免疫細(xì)胞能夠全力投入戰(zhàn)斗，不再被癌細(xì)胞“欺騙”。這正是“生物導(dǎo)彈”與“免疫激活”協(xié)同增效的奧秘 。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)“炸場(chǎng)”：腫瘤縮小率高達(dá)63.6%

科學(xué)界對(duì)EV+P的期待源于一項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)（EV-302），而這次奧地利的真實(shí)世界回顧性分析，則進(jìn)一步印證了其在日常臨床實(shí)踐中的非凡效果 。這項(xiàng)研究納入了203名初治的晚期/轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者 。

核心療效數(shù)據(jù)（N=195名可評(píng)估患者）:

這組數(shù)據(jù)無疑是“炸場(chǎng)”級(jí)的：63.6%的客觀緩解率，意味著絕大多數(shù)患者能從治療中獲得明確益處。特別是21.5%的完全緩解率，對(duì)于晚期癌癥而言，是極為振奮人心的數(shù)字 。

更令人鼓舞的是生存數(shù)據(jù)：

隨訪中位時(shí)間僅5.8個(gè)月，但中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）均尚未達(dá)到 ！6個(gè)月PFS率高達(dá)72.3% 。12個(gè)月OS率高達(dá)73.6% 。 這意味著在短期的隨訪中，大多數(shù)患者的病情未出現(xiàn)進(jìn)展，并且保持存活。雖然需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來最終確定中位生存期，但這些早期的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，已經(jīng)為患者帶來了長(zhǎng)生存的巨大信心 。

【老年患者的福音】—— 王大爺?shù)墓适屡c腎功能問題

這項(xiàng)研究最大的價(jià)值，在于它回答了一個(gè)臨床上極為棘手的問題：那些身體條件相對(duì)較差的老年患者，是否也能安全有效地使用新療法？

讓我們來看一下研究人群的特殊性：

高齡患者： 患者中位年齡為70歲，有33.5%的患者年齡在75歲及以上（最大92歲）。合并癥多： 有25.1%的患者擁有較高的查爾森合并癥指數(shù)（CCI ≥5），表明他們患有多種慢性疾病 。腎功能障礙： 幾乎一半（46.3%）的患者患有中度至重度腎功能不全 。 在過去，患有尿路上皮癌且腎功能不全的患者，往往無法使用標(biāo)準(zhǔn)的一線鉑類化療，治療選擇十分有限。但EV+P組合的出現(xiàn)，極大地改變了這種困境 。

【王大爺?shù)某晒?jīng)驗(yàn)】

人物： 王大爺，今年75歲，是一位退休教師。診斷： 一年前確診轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散。挑戰(zhàn)： 王大爺不僅患有多年糖尿病，還因?yàn)楦哐獕悍帉?dǎo)致了中度腎功能不全。醫(yī)生告訴他，常規(guī)的鉑類化療藥物對(duì)腎臟的壓力太大，風(fēng)險(xiǎn)極高。治療選擇： 在醫(yī)生的建議下，王大爺參與了EV+P組合的治療。結(jié)果： 治療三個(gè)周期后，復(fù)查影像學(xué)顯示，王大爺身上的多處轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小，達(dá)到了部分緩解（PR） 。更重要的是，他的腎功能指標(biāo)在整個(gè)治療過程中一直保持穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)醫(yī)生擔(dān)心的嚴(yán)重惡化。 關(guān)鍵數(shù)據(jù)證實(shí)： 正如王大爺?shù)慕?jīng)歷所示，研究結(jié)果清晰地表明：腎功能受損（eGFR < 60 mL/min）對(duì)EV+P的治療效果沒有顯著影響 。

這對(duì)于老年醫(yī)學(xué)界和患者來說，無疑是一項(xiàng)重大的利好消息：這個(gè)組合提供了一個(gè)腎臟友好且高效的治療方案，使得過去那些因身體條件而被視為“不適合治療”的患者，現(xiàn)在有了重獲生機(jī)的機(jī)會(huì) 。

當(dāng)然，研究也提醒我們：體力狀況（ECOG PS=3）極差的患者和合并癥特別多（CCI ≥5）的患者，療效和生存期依然會(huì)受到顯著影響 。這再次強(qiáng)調(diào)了早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要性，并且提醒我們，在治療前評(píng)估患者的整體體力狀態(tài)至關(guān)重要。

安全與毒性：有效不等于沒有代價(jià)

任何高效的抗癌治療都不是“神藥”，EV+P組合也不例外。作為專業(yè)的醫(yī)學(xué)科普，我們必須坦誠(chéng)地談?wù)撈浒踩裕苊獠磺袑?shí)際的幻想。

這項(xiàng)研究顯示，約有38.4%的患者經(jīng)歷了3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）。雖然可管理，但患者和家屬需要提前了解，并積極配合醫(yī)生進(jìn)行預(yù)防和處理。

最需要關(guān)注的幾種常見不良反應(yīng):

周圍感覺神經(jīng)病變（34.5%，最常見）： 表現(xiàn)為手腳麻木、感覺異常等。這是ADC藥物中MMAE毒素的常見副作用，通常是低級(jí)別（1-2級(jí)），但需要密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)樗赡苡绊懮钯|(zhì)量，并在少數(shù)情況下需要?jiǎng)┝空{(diào)整或中斷治療 。皮膚反應(yīng)（33.0%）： 可能出現(xiàn)皮疹、皮膚干燥或瘙癢等，這也是ADC類藥物的特色毒性之一。胃腸道不適（23.6%）： 包括腹瀉、惡心等。內(nèi)分泌疾病（5.9%的 ≥3級(jí)）： 主要是高血糖（糖尿病）。對(duì)于像案例中王大爺這樣本身患有糖尿病的老年患者，治療期間對(duì)血糖的監(jiān)測(cè)需要比以往更加嚴(yán)格和頻繁。 此外，由于組合中包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑，患者也可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），其中最常見的包括甲狀腺炎、肝炎和結(jié)腸炎 。

管理與劑量調(diào)整：

值得肯定的是，這是一種可管理的毒性。醫(yī)生會(huì)通過密切監(jiān)測(cè)，并在必要時(shí)對(duì)EV進(jìn)行劑量調(diào)整。研究中，有45.8%的患者需要進(jìn)行劑量下調(diào) 。這一比例正體現(xiàn)了臨床醫(yī)生在真實(shí)世界中對(duì)患者安全性的負(fù)責(zé)管理。

長(zhǎng)生存的號(hào)角已吹響

EV聯(lián)合P的組合，無疑為晚期尿路上皮癌的治療樹立了一個(gè)新的里程碑 。它最核心的價(jià)值在于：

高療效： 超過六成的腫瘤縮小率，是晚期尿路上皮癌患者獲得“翻盤”機(jī)會(huì)的關(guān)鍵。老年友好： 成功地將高齡、腎功能受損等傳統(tǒng)化療的**“次優(yōu)”人群**，納入到高效的一線治療范疇，極大地拓展了治療邊界。 當(dāng)然，這是一項(xiàng)真實(shí)世界的早期數(shù)據(jù)，5.8個(gè)月的中位隨訪時(shí)間相對(duì)較短 。我們需要等待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，才能完全確定其長(zhǎng)期的無進(jìn)展生存期和總生存期，才能為患者提供更精確的預(yù)后評(píng)估 。

對(duì)于患者而言，這一研究結(jié)果意味著：如果你或你的親人被診斷為晚期尿路上皮癌，特別是年長(zhǎng)且有合并癥，現(xiàn)在市場(chǎng)上已有了更有效、且更“溫和”的高效方案。請(qǐng)積極與你的主治醫(yī)生溝通，了解這種“免疫+ADC”組合是否適合你的具體病情。

新的時(shí)代已經(jīng)到來，晚期癌癥不再意味著絕望，而是充滿了更多可以被精準(zhǔn)控制和長(zhǎng)期管理的希望。長(zhǎng)生存的號(hào)角，已然吹響！

參考資料：Niedersuess-Beke D, Mayrhofer K, Krauter J, Franke J, Vais D, Pallauf M, Kiesl D, Luger F, Pfuner J, Terbuch A, Bauernhofer T, Spielgelberg J, Banner A, Aufderklamm S, Wiesinger C, Schnabel S, Gampenrieder SP, Mühlmann J, Vallet S, Weibrecht S, Stoiber F, Andalibi H, Fajkovic H, Taghizadeh H, Miechowiecki J, Taedcke R, Heintel D, Shariat SF, Pichler M, Hilbe W, Pichler R. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab in treatment-na?ve metastatic urothelial carcinoma patients: An Austrian real-world analysis. Int J Cancer. 2025 Oct 22. doi: 10.1002/ijc.70203. Epub ahead of print. PMID: 41123038.

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