統一虛擬篩選和活性優化，IDEA研究院提出親和力基礎模型LigUnity

作者 | 論文團隊

編輯 | ScienceAI

2025 年 10 月，一篇題為《Hierarchical affinity landscape navigation through learning a shared pocket-ligand space》的論文，作為封面文章發表于 Cell 旗下期刊《Patterns》。該研究由粵港澳大灣區數字經濟研究院（IDEA）AI4Science 團隊、晶泰科技（XtalPi）及華盛頓大學的研究團隊聯合攻關，成功開發了名為 LigUnity 的親和力基礎模型。

論文地址：https://www.cell.com/patterns/fulltext/S2666-3899(25)00219-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666389925002193%3Fshowall%3Dtrue

項目地址：https://idea-xl.github.io/LigUnity

開源代碼：https://github.com/IDEA-XL/LigUnity

此項工作不僅是對傳統虛擬篩選工具的優化，更是一次范式級的革新 —— 它通過構建蛋白質與配體的共享表示空間，讓 AI 統一學習并駕馭從大規模篩選到精細活性優化的完整藥物發現流程。

任務背景與挑戰

在人體中，上萬種蛋白質維持著復雜的生命活動，其中許多蛋白質的異常與疾病直接相關，是潛在的藥物靶點。然而，目前僅有約 10% 的蛋白質能被已知的藥物分子高效結合，絕大多數靶點仍處于「黑暗」 之中，等待著被有效的藥物「點亮」。

為這些靶點找到合適的藥物分子，通常分為兩個關鍵步驟：

1. 虛擬篩選 (Virtual Screening)：利用計算方法，從包含數億甚至數十億分子的巨大化合物庫中，快速篩選出少數可能與目標蛋白質結合的「苗頭化合物」。此階段的核心訴求是速度。

2. 苗頭化合物優化 (Hit-to-Lead Optimization)：在找到苗頭化合物后，需要對其化學結構進行精細的修改和優化以增強其活性（活性優化），最終得到可進入后續試驗的「先導化合物」。此階段的核心訴求是精度。

傳統方法往往將這兩個任務割裂開來，使用不同的工具和模型。這種分離導致了模型效果限制：專注于篩選的模型可能無法精確區分結構相似但活性差異巨大的分子；而專注于優化的模型則難以泛化到具有全新化學骨架的潛力分子。

模型方法與核心創新

LigUnity 的核心創新在于構建了一個統一的親和力基礎模型，讓 AI 學會一種能同時理解蛋白質結合口袋和藥物分子的「共同語言」。

為實現這一目標，研究團隊首先構建了迄今為止規模最大的、以實驗（Assay）組織的親和力數據庫 PocketAffDB，其中包含了蛋白質口袋結構信息和近百萬活性數據。基于此，LigUnity 通過一種創新的「層級式學習」策略進行訓練：

1. 化學骨架判別：首先，模型利于對比學習（Contrastive learning）進行粗粒度的區分。它學習識別活性分子和非活性分子的骨架差異，為虛擬篩選任務打下基礎。

2. 藥效團排序：然后，模型利于列表排序（Listwise ranking）進行細粒度的優化。它學習對一群結構相似的活性分子，根據其活性的高低進行精確排序，以勝任苗頭化合物優化任務。

在預訓練期間，LigUnity 同時優化上述目標；在推理時，LigUnity 將蛋白和口袋映射至同一空間，使用余弦相似度計算其活性。在保證了高精度的同時，LigUnity 的速度比傳統的分子對接方法（如 Glide-SP）快了百萬倍。

實驗結果

LigUnity 在橫跨 6 大類應用場景的 8 個基準測試中，展現了其卓越的性能。

1. 虛擬篩選任務

• 全面領先：在 DUD-E、DEKOIS 2.0 和 LIT-PCBA 這三個主流虛擬篩選基準測試中，LigUnity 的表現超越了全部 24 種競爭方法，包括傳統的分子對接軟件和各類機器學習模型。
• 性能巨大提升：與表現最好的基線模型相比，LigUnity 在關鍵指標「富集因子 (EF 1%)」上取得了超過 50% 的性能提升（p < 10??）。
• 強大的泛化能力：即便在排除了與訓練集中蛋白質相似（序列相似性 < 30%）的新靶點上進行測試，LigUnity 的性能依然顯著優于 Glide SP，表現出對未知靶點的強大預測能力和實用價值。

2. 苗頭化合物優化任務

• 零樣本性能優越：在 JACS 和 Merck 這兩個行業公認的 FEP 基準測試中，在不使用任何目標數據（zero-shot）的情況下，LigUnity 的預測性能已優于 Glide-SP、MM/GBSA 等傳統計算方法及其他機器學習模型，展現了其強大的預訓練知識。
• 少量數據即可媲美「金標準」：當使用少量（10-20 個）已知數據進行微調后，LigUnity 的預測精度（在 Merck 基準上 r2 = 0.472）已接近計算成本極度高昂的物理計算「金標準」方法 FEP+（r2 = 0.528），為昂貴的實驗和計算提供了高性價比的替代方案。
• 良好的可解釋性：盡管未使用蛋白 - 分子結合構象作為輸入，LigUnity 仍成功識別出了對結合起關鍵作用的配體原子和口袋殘基，與已知的晶體結構相互作用模式高度吻合，為化學家優化分子提供了可靠指導。

3. 多場景應用的通用性

• 前瞻研究與骨架躍遷：在模擬真實藥物發現的測試中，LigUnity 表現出眾。在時間分割（用歷史數據預測未來新分子）和化學骨架分割（泛化至訓練集中未見的全新化學骨架）設定下，它均超越了所有基線模型，證明其具備突破現有化學空間、發現新潛力分子的強大泛化能力。
• 對多源、異構數據的魯棒性：真實世界的生物活性數據來源多樣、測量單位不一（如 nM vs. % 抑制率）。得益于其獨特的「列表排序」機制，LigUnity 天然的對測量單位不敏感。在 OOD 測試中，其性能相比傳統回歸模型提升高達 40.2%，展現了其作為基礎模型處理復雜、真實世界數據的卓越適應性。

• 主動學習應用：在模擬真實研發流程的主動學習框架中，研究團隊對 TYK2 靶點進行研究，從 10,000 個后續分子中找到活性最好的分子。集成 LigUnity 的框架僅通過 4 輪迭代（400 活性標注數據），就成功找到了活性最高的 3 個分子，證明其能以極少的實驗成本，高效地指導藥物發現進程。

結論與展望

LigUnity 通過一個統一的、層級式的學習框架，成功地將虛擬篩選與活性優化相結合，在速度、精度和泛化性上均取得了突破。它不僅是一個強大的預測工具，更是一個具備廣泛適用性的基礎模型，為加速早期藥物發現的全流程奠定了堅實的基礎。