下一個(gè)治療AD的“超級(jí)英雄”是誰(shuí)？

治療格局將如何演變。

撰文丨蜉蝣

特應(yīng)性皮炎 （Atopic Dermatitis, AD） 困擾全球數(shù)億患者，傳統(tǒng)治療局限凸顯，臨床需求迫切?；诖?，JAK抑制劑、IL-4Rα單抗等靶向藥物紛紛登場(chǎng)，療效與安全性不斷突破。而今，雙抗乃至多抗藥物正以更精準(zhǔn)的協(xié)同機(jī)制，掀開(kāi)自免治療新篇章，下一代“藥王”已蓄勢(shì)待發(fā)。

AD當(dāng)前治療格局

特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，患病率高、病程遷延、疾病負(fù)擔(dān)重，一直是皮膚科臨床關(guān)注的重點(diǎn)。其典型臨床表現(xiàn)為劇烈瘙癢、皮膚干燥和濕疹樣皮損，急性期可見(jiàn)紅斑、丘皰疹伴滲出，慢性期則以苔蘚樣變?yōu)樘卣?，?yán)重影響患者的生理與心理健康。值得注意的是，AD并非孤立存在的皮膚問(wèn)題，而常伴隨過(guò)敏性鼻炎、哮喘等特應(yīng)性疾病，被視作一種系統(tǒng)性疾病，需進(jìn)行長(zhǎng)期、綜合管理。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2019年全球AD患者已達(dá)6.49億，其中兒童和青少年占比超過(guò)50%。在我國(guó)，患者總數(shù)約7000萬(wàn)，約半數(shù)集中于兒童及青少年群體。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)AD患者將增長(zhǎng)至7850萬(wàn)，中重度患者約占30%。巨大的臨床需求推動(dòng)藥物市場(chǎng)快速擴(kuò)張，2022年中國(guó)AD藥物市場(chǎng)規(guī)模約為9.7億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到70.7億美元，期間年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)28.2%，反映出未被滿足的治療需求極為迫切。

2018-2030E中國(guó)特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)規(guī)模（億美元）

圖片來(lái)源：東吳證券研報(bào)

AD 發(fā)病機(jī)制不明，但普遍認(rèn)為2型炎癥反應(yīng)是關(guān)鍵通路，該通路主要由Th2細(xì)胞和2型天然淋巴細(xì)胞（ILC2）介導(dǎo)，涉及IL-4、IL-5、IL-13等多種細(xì)胞因子。過(guò)敏原觸發(fā)后，抗原提呈細(xì)胞激活T細(xì)胞分化為T(mén)h2細(xì)胞，上皮細(xì)胞 分泌 的 預(yù)警 素（如TSLP、IL-25、IL-33）也可激活I(lǐng)LC2，共同促進(jìn)2型細(xì)胞因子的分泌。其中IL-4和IL-13通過(guò)共享受體IL-4Rα信號(hào)通路，不僅誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，還可直接作用于感覺(jué)神經(jīng)元引發(fā)瘙癢，成為病情遷延的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。TSLP等細(xì)胞因子進(jìn)一步放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。

長(zhǎng)期以來(lái)，AD的治療主要依賴糖皮質(zhì)激素（TCS）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCI）和傳統(tǒng)免疫抑制劑。雖然這些藥物對(duì)急性期控制癥狀具有一定效果，但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致皮膚萎縮、屏障功能下降和感染風(fēng)險(xiǎn)升高；TCI常引起局部灼熱和紅斑； 傳統(tǒng) 免疫抑制劑則存在肝腎毒性等安全隱患。傳統(tǒng)治療方式的局限性促使行業(yè)轉(zhuǎn)向更具特異性、安全性更優(yōu)的靶向治療策略。

小分子與單抗競(jìng)逐

近十年來(lái)，隨著對(duì)AD分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的深化，小分子藥物與單抗 正 競(jìng)相發(fā)力，推動(dòng)AD治療進(jìn)入精準(zhǔn) 治療 時(shí)代。目前全球已有十余款相關(guān)藥物獲批 ， 主要靶點(diǎn)集中于JAK通路和IL-4/IL-13等2型炎癥關(guān)鍵因子。

目前用于AD治療 的 全球范圍內(nèi)上市生物制劑/小分子靶向藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight、公開(kāi)資料整理

其中， 小分子藥物 因其 快速起效和口服給藥的便利性受到 廣泛 關(guān)注，JAK抑制劑和選擇性TYK2抑制劑是代表性藥物。

JAK抑制劑通過(guò)阻斷JAK-STAT信號(hào)通路，抑制免疫系統(tǒng)的異常激活，從而快速緩解AD的皮損和瘙癢癥狀。由于該通路位于細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的下游，JAK抑制劑能夠廣泛抑制多種炎癥因子，實(shí)現(xiàn)較快起效。

然而，其廣譜作用機(jī)制也帶來(lái)了安全性隱患。2021年9月，美國(guó)FDA對(duì)托法替布等JAK抑制劑發(fā)出黑框警告，指出其可能增加心血管事件、惡性腫瘤和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。盡管在AD治療中JAK抑制劑顯示出優(yōu)異的療效，但安全性問(wèn)題限制了其廣泛應(yīng)用，臨床使用時(shí)需加強(qiáng)患者監(jiān)測(cè)和隨訪。

JAK -STAT介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)

圖片來(lái)源：Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(4), 3391

相比之下，選擇性TYK2抑制劑展現(xiàn)出更優(yōu)的安全性潛力。TYK2是JAK家族成員之一，主要參與IL-23、IL-12和I型干擾素等細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，與AD的2型炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。由于TYK2抑制劑具有高選擇性，其對(duì)JAK1、JAK2和JAK3的影響較小，從而可能避免抑制JAK2相關(guān)的不良反應(yīng)。此外，TYK2抑制劑以口服方式給藥，提高了患者依從性，有望拓展至更廣泛的AD患者群體。

在單抗藥物領(lǐng)域，靶向2型炎癥通路的藥物已成為AD治療的中流砥柱，其中，IL-4Rα抑制劑表現(xiàn)尤為亮眼。IL-4和IL-13是2型炎癥反應(yīng)的核心細(xì)胞因子，它們通過(guò)共享的IL-4Rα亞單位介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)IgE產(chǎn)生、瘙癢和皮膚屏障損傷。IL-4Rα抑制劑可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的功能，實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”抑制效果，從上游調(diào)控AD的免疫失衡。

全球范圍多款I(lǐng)L -4Rα進(jìn)入臨床III期

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight、公開(kāi)資料整理

度普利尤單抗作為首個(gè)獲批的IL-4Rα抑制劑，已拓展至兒童AD、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等多個(gè)適應(yīng)癥，2024年全球銷售額突破百億歐元，彰顯其臨床價(jià)值。

國(guó)產(chǎn)藥物司普奇拜單抗亦不甘落后，成為全球首個(gè)覆蓋過(guò)敏性鼻炎的IL-4Rα單抗 ， 其長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)優(yōu)異，在中重度特應(yīng)性皮炎的III期臨床中 ， 52周時(shí)EASI-75達(dá)標(biāo)率高達(dá)92.5%。盡管IL-4Rα抑制劑療效穩(wěn)定，但其給藥間隔通常為2周一次，在便捷性上仍有提升空間。

在研管線中，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1819和麥濟(jì)生物的MG-K10療效改善情況較優(yōu)，且給藥間隔更長(zhǎng)，有望在提升藥效的同時(shí)提升依從性。

除了IL-4Rα靶點(diǎn) 藥物 ，其他 靶點(diǎn) 單抗藥物也在AD治療中各顯神通。

IL-13抑制劑Lebrikizumab通過(guò)靶向非受體結(jié)合域，精準(zhǔn)阻斷IL-13信號(hào)，且半衰期較長(zhǎng) ； APG777在8周給藥間隔下仍保持良好療效，提示IL-13可能成為長(zhǎng)效治療的優(yōu)選靶點(diǎn) 。

IL-31抑制劑則專注快速止癢， 奈莫 利珠單抗 （Nemolizumab） 已申報(bào)瘙癢適應(yīng)癥NDA 。 OX40L、TSLP新興靶點(diǎn)當(dāng)前療效 則 尚在驗(yàn)證 。

雙抗/多抗引領(lǐng)革新

盡管小分子和單抗藥物已在皮損控制和瘙癢緩解方面取得顯著進(jìn)展。然而，AD作為一種復(fù)雜的炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路交織成網(wǎng)，單一靶點(diǎn)藥物往往“力有不逮”。因此，能夠同時(shí)干預(yù)多個(gè)關(guān)鍵通路的新型雙抗乃至多抗藥物，正成為引領(lǐng)AD治療革新的重要方向。

雙抗/多抗藥物通過(guò)精準(zhǔn)組合不同功能的靶點(diǎn)，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)AD病理網(wǎng)絡(luò)的立體化干預(yù)。目前研發(fā)焦點(diǎn)主要集中在IL-4Rα、IL-13、TSLP和IL-31等經(jīng)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)。

IL-4Rα和IL-13是Th2炎癥的核心驅(qū)動(dòng)因子，調(diào)控皮損形成與持續(xù)；TSLP作為上皮源性警報(bào)素，在炎癥啟動(dòng)和瘙癢感應(yīng)中發(fā)揮上游作用；IL-31則直接參與神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，與急性瘙癢密切相關(guān)。將這些靶點(diǎn)進(jìn)行合理配對(duì)或組合，可望同時(shí)實(shí)現(xiàn)快速止癢、深層控炎和長(zhǎng)效維持的治療目標(biāo)。

截至目前，全球已有約35款A(yù)D雙抗藥物進(jìn)入研發(fā)管線，顯示出該領(lǐng)域技術(shù)活躍、前景可期。

雙抗在研管線過(guò)半數(shù)仍處于臨床前期

圖片來(lái)源：國(guó)金證券研報(bào)

這其中，賽諾菲開(kāi)發(fā)的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig和康諾亞的CM512在AD治療領(lǐng)域均已進(jìn)入II期臨床。Lunsekimig通過(guò)同時(shí)抑制IL-13介導(dǎo)的皮膚炎癥和TSLP驅(qū)動(dòng)的瘙癢信號(hào)，在臨床前研究中展現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，能夠更顯著地降低炎癥因子水平；CM512則通過(guò)Fc工程化改造延長(zhǎng)半衰期至70天，有望將給藥間隔延長(zhǎng)至三個(gè)月以上，極大提升治療便利性。

另外，信達(dá)生物的IBI3002作為全球首創(chuàng)的IL-4Rα/TSLP雙抗，在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)于同靶點(diǎn)單抗的抑制效果，提示在治療AD及哮喘等共病治療中的潛力；

AD雙抗/多抗部分在研管線

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight、公開(kāi)資料整理

強(qiáng)生通過(guò)收購(gòu)獲得的IL-4Rα/IL-31雙抗NM26（ND026）創(chuàng)新性地融合了快速止癢與長(zhǎng)期控炎機(jī)制，旨在通過(guò)阻斷IL-31相關(guān)神經(jīng)免疫通路加速癥狀緩解，并依托對(duì)IL-4/IL-13通路的抑制達(dá)成疾病修飾效果。

值得關(guān)注的是，多抗藥物正將靶向策略推向更高維度，輝瑞開(kāi)發(fā)的兩款三抗產(chǎn)品PF-07275315（靶向IL-4×IL-13×TSLP）和PF-07264660（靶向IL-4×IL-13×IL-33）通過(guò)同時(shí)覆蓋核心Th2通路及上游警報(bào)素，試圖從源頭遏制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這樣的設(shè)計(jì)不僅強(qiáng)化了對(duì)皮損的深度控制，更可能通過(guò)干預(yù)TSLP、IL-33等位于炎癥網(wǎng)絡(luò)頂端的因子，實(shí)現(xiàn)瘙癢的快速逆轉(zhuǎn)，甚至對(duì)疾病進(jìn)程進(jìn)行根本性調(diào)控。

結(jié)語(yǔ)

當(dāng)單靶點(diǎn)藥物漸入紅海，下一代藥王的競(jìng)爭(zhēng)已聚焦于多靶點(diǎn)協(xié)同的藍(lán)海。隨著更多創(chuàng)新療法落地，AD治療正邁向更高效、更長(zhǎng)效的新階段。

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