J Adv Res | 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)周紅波教授團(tuán)隊(duì)揭示宿主蛋白STK11調(diào)控甲型流感病毒吸附的新機(jī)制

近日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)業(yè)微生物資源發(fā)掘與利用全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、動物育種與健康養(yǎng)殖前沿科學(xué)中心、湖北洪山實(shí)驗(yàn)室、動物醫(yī)學(xué)院周紅波教授團(tuán)隊(duì)在流感病毒與宿主相互作用機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展。相關(guān)研究成果以“Genome-wide CRISPR screen identifies STK11 as a critical regulator of sialic acid clusters important for influenza A virus attachment”為題在Journal of Advanced Research期刊上發(fā)表。

甲型流感病毒（IAV）是一種重要的人獸共患病原體，不僅對畜禽養(yǎng)殖業(yè)構(gòu)成嚴(yán)重威脅，還具有引發(fā)全球性流感大流行的潛在風(fēng)險，嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生安全。豬因其呼吸道同時表達(dá)人源和禽源流感病毒受體，被視為病毒重配的“混合容器”，在重組病毒株的產(chǎn)生及流感病毒的跨種傳播過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒于流感病毒的復(fù)制過程高度依賴宿主細(xì)胞機(jī)制，系統(tǒng)性挖掘流感病毒復(fù)制所必需的關(guān)鍵宿主因子，對于開發(fā)新型抗病毒策略具有重要科學(xué)意義和應(yīng)用價值。

流感病毒吸附于宿主細(xì)胞是其感染周期的起始步驟，該過程由病毒表面的血凝素（HA）蛋白與宿主細(xì)胞膜上的唾液酸受體結(jié)合介導(dǎo)，決定了病毒的宿主范圍、傳播效率和致病能力。除了病毒自身的結(jié)構(gòu)特性外，宿主因子也在病毒吸附過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，例如唾液酸受體的合成與表達(dá)水平，以及宿主因子與HA蛋白之間的相互作用。因此，靶向流感病毒與宿主細(xì)胞之間的吸附過程，有望成為開發(fā)高效抗病毒策略的重要方向。

該研究基于豬全基因組CRISPR敲除文庫，系統(tǒng)篩選并鑒定了豬流感病毒復(fù)制所必需的宿主因子，重點(diǎn)聚焦絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）展開深入研究。結(jié)果顯示，敲除不同物種來源的STK11均可顯著抑制流感病毒的復(fù)制；在小鼠體內(nèi)敲低STK11同樣能有效抑制病毒復(fù)制，并提高感染小鼠的存活率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，STK11主要在病毒感染早期階段發(fā)揮作用，促進(jìn)流感病毒的吸附過程。然而，STK11既不直接參與唾液酸受體的合成與表達(dá)，也不與HA蛋白直接相互作用。機(jī)制研究表明，STK11通過激活RhoA信號通路，促進(jìn)其下游效應(yīng)分子MLC和LIMK的磷酸化，驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白應(yīng)力纖維的形成，從而維持唾液酸簇呈無序、交錯的空間排布，為HA蛋白提供多價結(jié)合界面，顯著增強(qiáng)病毒的吸附能力。

該研究首次揭示了“STK11–RhoA–肌動蛋白”信號軸在調(diào)控唾液酸簇空間結(jié)構(gòu)及流感病毒吸附過程中的關(guān)鍵作用，提出了“宿主因子通過細(xì)胞骨架重塑調(diào)控膜受體空間分布，從而影響病毒入侵效率”的新范式。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對病毒—宿主相互作用機(jī)制的理解，也為靶向STK11開發(fā)新型抗流感病毒策略提供了重要的理論依據(jù)。

STK11通過RhoA信號通路調(diào)控唾液酸簇空間組織促進(jìn)流感病毒吸附

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士后孫慧敏和鄒佳輝為論文的共同第一作者，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)周紅波教授為論文的通訊作者。研究生涂少宇、羅迪丹、肖榕、杜悅、熊楚含和劉海龍等共同參與了此項(xiàng)研究，謝勝松教授、金梅林院士和陳煥春院士為該研究工作提供了重要支持。該研究獲得農(nóng)業(yè)生物育種重大項(xiàng)目、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123225007635

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