4年總生存達到98.4%！ALK陽性早期肺癌患者迎來治療新篇章

作者：Tony

一個好消息：又有一批可手術(shù)治療的早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，能夠離術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險更遠一些了。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO 2025）上，公布了兩項關(guān)于肺癌術(shù)后輔助治療的重要研究（ALINA研究、ELEVATE研究）。它們的結(jié)論共同證實，對于早期ALK陽性NSCLC患者，在手術(shù)后使用相應(yīng)的阿來替尼、恩沙替尼等靶向藥進行輔助治療，效果顯著，價值深遠。

手術(shù)切除是早期 NSCLC 的關(guān)鍵治療手段，但患者術(shù)后仍面臨著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。數(shù)據(jù)顯示，IA1~IA3期患者的5年生存率逐漸下降，分別為92%、83%和77%，IB期降至68%，IIIB期更是低至26%[1]。這表明，即便是I期NSCLC患者，也存在不容忽視的復(fù)發(fā)風(fēng)險。而且，既往研究揭示ALK陽性早期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[2]，因此，優(yōu)化患者術(shù)后個性化的輔助治療策略至關(guān)重要。

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4年隨訪數(shù)據(jù)更新，阿來替尼引領(lǐng)ALK陽性早期NSCLC管理新征程

值得一提的是，因為阿來替尼的ALINA研究啟動相對較早，研究是按照早先的UICC/AJCC第7版TNM分期，納入IB-IIIA期、體能狀態(tài)評分為0-1分的可手術(shù)ALK陽性NSCLC患者（要求IB期患者的腫瘤直徑≥4厘米），因此患者分期與當前的第8版TNM分期略有差異。

早在2023年ESMO大會上公布的結(jié)果顯示：在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中，阿來替尼組的2年無病生存率（DFS）較化療組提升近30%，為93.6% vs 63.7%，顯著降低了76%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險和78%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)風(fēng)險[3]。

今年的ESMO大會上，ALINA研究公布了其4年隨訪數(shù)據(jù)（阿來替尼組中位隨訪48.0個月，化療組47.4個月），結(jié)果顯示[4]：

DFS持續(xù)獲益。阿來替尼組4年DFS率為75.5%，意味著超過七成半的患者在4年內(nèi)安然無恙；而化療組的這一比例為47.0%。這一數(shù)據(jù)之所以重要，是因為它可能打破了過去的一些擔(dān)憂：以往某些靶向藥在用于輔助治療停藥后，保護效果會快速下降，復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，曲線圖就像“紡錘形”一樣先分開后又重合；而阿來替尼的研究數(shù)據(jù)圖則不同，它的保護效果在治療6個月后就明顯顯現(xiàn)，并且DFS有較長的平臺期，兩條曲線持續(xù)分開，顯示其降低復(fù)發(fā)和死亡的療效在停藥后依然持久，能夠?qū)崿F(xiàn)更深層的疾病控制。

ALINA研究4年隨訪DFS數(shù)據(jù)

持久的腦部保護。ALK陽性NSCLC比較容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，因此預(yù)防腦復(fù)發(fā)是治療中的一個關(guān)鍵目標。此次數(shù)據(jù)更新顯示，使用阿來替尼的患者，4年內(nèi)腦部未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比例為90.4%，高于化療組的76.1%，意味著它能夠為患者提供堅實而持久的“腦保護”。

長期生存趨勢。更重要的是，在持續(xù)4年的跟蹤觀察中發(fā)現(xiàn)，阿來替尼帶來DFS優(yōu)勢，正在持續(xù)轉(zhuǎn)化為總生存期（OS）的積極趨勢。盡管OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但阿來替尼組4年總生存率達到了98.4%，優(yōu)于化療組的92.4%，期待通過更長時間的隨訪，進一步驗證阿來替尼輔助治療的DFS獲益轉(zhuǎn)化為OS方面獲益。

對此，有國際專家指出：“DFS改善的幅度和持久性，加上接近100%的4年OS率及良好的安全性，共同強化了阿來替尼作為切除后ALK陽性NSCLC標準治療的角色。”而早前NEJM發(fā)布的評論文章也高度評價了阿來替尼輔助治療的臨床價值：現(xiàn)在，立刻，迎接阿來替尼輔助治療的模式，讓患者得到最大程度的治療獲益，其它問題放到后面再深入分析，逐個解決。

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復(fù)發(fā)風(fēng)險降低80%！恩沙替尼術(shù)后輔助治療公布中期結(jié)果

恩沙替尼的ELEVATE研究[5]共有59家國內(nèi)醫(yī)學(xué)中心參與，主要納入年齡在18周歲以上，完全切除后經(jīng)病理證實為IB期-IIIB期（IIIB期僅T3N2M0）的ALK陽性NSCLC受試者，疾病分期按UICC / AJCC第8版肺癌分期標準；受試者允許接受輔助化療。

截至數(shù)據(jù)截止時間（中位隨訪時間為24個月），在II-IIIB期患者中，DFS風(fēng)險比（HR）為0.20，降低了80%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險；其中恩沙替尼組患者2年DFS率為86.4%，顯著優(yōu)于安慰劑組的53.5%。在整體意向性治療人群中觀察到一致結(jié)果，DFS風(fēng)險比（HR）為0.20，恩沙替尼組對比安慰劑組，2年DFS率為87.3% vs 57.2%。

II-IIIB 期患者 DFS 結(jié)果

安全性方面，恩沙替尼常見不良事件為皮疹和肝酶升高，但研究中患者中位用藥時間達23個月，接近預(yù)設(shè)的兩年療程，證明其安全性可控，絕大多數(shù)患者能夠順利完成治療，因此研究表明IB-IIIB期患者接受恩沙替尼術(shù)后輔助治療療效明顯，且安全性可控。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在朋友圈中評論：“恩沙替尼明顯改變了ALK陽性患者術(shù)后的無復(fù)發(fā)生存。2年的DFS率達到86.4%，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了80%。但隨訪時間還是太短，真正的優(yōu)勢還需要時間來證實?！?/p>

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輔助靶向治療優(yōu)勢明顯，輔助化療還需要嗎？

在早期肺癌的術(shù)后輔助治療階段，患者的核心目標是徹底戰(zhàn)勝疾病，實現(xiàn)臨床治愈。與晚期治療不同，這一時期能否堅持完成足療程的治療，直接關(guān)系到藥物在現(xiàn)實中的最終效果。因此，治療方案是否安全、是否容易耐受，變得尤為關(guān)鍵。

近期在2025世界肺癌大會（WCLC）公布的研究提示，并非所有ALK-TKI都適用于輔助治療，第一代ALK-TKI的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，容易導(dǎo)致患者提前中止治療，可能最終影響患者的長期生存獲益[6]。這提醒我們，為早期患者選擇治療方案時，既要有確切的療效，也要足夠安全、易于堅持，兩者都十分重要。

目前，以阿來替尼和恩沙替尼為代表的第二代ALK-TKI，已在研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效和安全性。如ELEVATE研究中恩沙替尼組的2年DFS率為86.4%，而從ALINA研究之前公布的2年隨訪結(jié)果看，阿來替尼組和化療組的2年DFS率分別為93.6%和63.7%。

兩項研究報告了相近的2年DFS率，這不禁讓人們對輔助化療在早期ALK陽性NSCLC中的作用產(chǎn)生了疑問。

盡管兩項研究在設(shè)計上有所不同（阿來替尼直接對比輔助化療，恩沙替尼探索了患者在輔助化療后序貫使用靶向藥的模式），但都顯示出了超越歷史化療標準的優(yōu)秀療效。而且，化療所帶來不良反應(yīng)也是患者是否能完成足程治療需要考慮的問題。

ELEVATE和ALINA兩項研究取得了相近的優(yōu)異療效，這也引發(fā)了一個需要思考問題：對于早期ALK陽性肺癌患者，是否所有人在術(shù)后都需要先進行輔助化療？因此，未來的研究需要更長時間的隨訪來回答：輔助治療是“化療+靶向藥”的序貫?zāi)Ｊ礁茫€是“單用靶向藥”的模式更能讓患者長期受益。

同時，輔助化療可能在復(fù)發(fā)風(fēng)險最高的ALK陽性NSCLC患者的治療中仍占有一席之地，但目前數(shù)據(jù)表明，阿來替尼仍是此類患者治療的最佳選擇。

總而言之，這些藥物研究的成功探索，也將為更新、更強效的ALK-TKI推向更早期疾病階段提供了有力依據(jù)。如第三代ALK-TKI洛拉替尼，以及在研的第四代藥物NVL-655等，憑借在晚期肺癌治療中顯示的療效和耐藥能力，已成為該領(lǐng)域未來探索的重要方向。

期待著更多藥物進一步拓展臨床應(yīng)用邊界，為更多的中國乃至全球ALK陽性NSCLC患者點亮生命曙光！

圖片來源：包圖網(wǎng)

參考文獻

[1]Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, et al. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification. Chest. 2017 Jan;151(1):193-203.

[2]劉倫旭，高樹庚，何建行, 等. 非小細胞肺癌術(shù)后隨訪中國胸外科專家共識（2025版）. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2025, 32(3):281-290.

[3]N Engl J Med. 2024;390:1265–1276

[4]Dziadziuszko R, et al. Updated results from the phase III ALINA study of adjuvant alectinib vs chemotherapy (chemo) in patients (pts) with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2025 - Abstract 1787MO.

[5]Yue D, et al. Ensartinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIB ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) after complete tumor resection: the phase III randomized ELEVATE trial. ESMO Congress 2025 - LBA66.

[6]International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Crizotinib Fails to Improve Disease-Free Survival in Resected Early-Stage ALK+ NSCLC. September 7, 2025.

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