改寫游戲規則！全球首個單細胞空間基礎模型開源，1.1億細胞訓練！團隊：邁向「虛擬細胞」重要一步

細胞生物學模型，又更進一步！

一直以來，科學家手握海量單細胞數據，卻始終難以回答一個關鍵問題：這些細胞，到底在哪兒？

單細胞組學告訴我們「有什么細胞」，空間轉錄組學告訴我們「這些細胞在哪兒」以及「它們的鄰居是誰」。

但二者長期割裂，讓研究人員難以同時捕捉細胞身份與其空間背景。

要知道細胞不是單獨存在的，空間轉錄組能夠系統性地回答空間異質性、細胞相互作用、功能區劃以及疾病微環境等關鍵細胞生物學問題。

現在，這一壁壘被徹底打破！

近期，慕尼黑大學團隊推出Nicheformer，全球首個將單細胞分析與空間轉錄組學融合的大規模基礎模型，由超1.1億個細胞數據訓練而來。

這一成果被刊登在Nature子刊Nature Methods上，且團隊已經將該模型開源。

github地址：https://github.com/theislab/nicheformer

它僅憑解離細胞的基因數據，就能精準推斷細胞在原始組織中的位置與鄰居，能更好的釋放當前單細胞數據的潛力，對細胞微環境等研究有極大的促進作用。

更令人振奮的是，這項突破被視為邁向「AI虛擬細胞」的重要一步。

這意味著，一個能整合多模態數據、模擬真實細胞行為與空間關系的數字細胞時代，正加速到來。

讓單細胞數據釋放潛力

一直以來，細胞組學有兩大技術路徑：

單細胞組學：在單個細胞層面上系統測量基因組、轉錄組、表觀基因組、蛋白質組等多維分子信息。

空間轉錄組學：在保持組織結構信息的前提下，對組織切片或原位細胞進行基因表達測序的技術，能夠在組織層面測量基因表達情況。

簡單來說，單細胞組學告訴科學家有什么細胞，而空間細胞組學在此基礎上，還告訴你“這些細胞在哪里”以及“它們的鄰居是誰”。

而研究人員一直缺乏一種方法來同時研究細胞信息和組織。

為此慕尼黑大學的團隊開發了Nicheformer，這是第一個將單細胞分析與空間轉錄組學相結合的大規模基礎模型。

它能做到僅憑分離細胞的基因數據，就推斷出它在原始組織中最可能的位置和相鄰細胞。

圖：Nicheformer基礎架構

為了實現這一目標，研究團隊創建了SpatialCorpus-110M，這是迄今為止最大的單細胞和空間數據集之一，包含超過1.1億個細胞，涵蓋了人類和小鼠的73種不同器官和組織。

團隊使用SpatialCorpus-110M進行預訓練。該模型通過引入上下文信息（如技術、物種和實驗設計）來學習單細胞和空間基因組學的聯合表示。

隨后，該模型在空間組學數據的空間任務上進行了微調，以解碼空間解析的細胞信息。

Nicheformer可執行多個下游任務，包括學習單細胞和空間基因組學的聯合表示，為非空間的scRNA-seq數據增添空間上下文，憑細胞的基因表達譜準確預測空間上下文等。

為了評估Nicheformer的性能，團隊設計了一系列新的下游任務，包括空間細胞類型、生態位和區域標簽預測，以及鄰域細胞密度和組成等。

結果顯示，實驗結果表明，Nicheformer在預測空間組成和標簽方面優于現有的基礎模型，如Geneformer、scGPT和UCE。

圖：Nicheformer執行下游任務

團隊稱：“借助 Nicheformer，我們現在可以大規模地將空間信息傳輸到解離的單細胞數據上，這為研究組織和細胞鄰域開辟了許多可能性，而無需額外的實驗。”

虛擬細胞更近一步

團隊表示，該研究與最近興起的「虛擬細胞」有關。

Nicheformer模型的核心意義在于，它首次將單細胞分辨率和空間組織背景大規模地結合起來，為構建具有生物學意義的“虛擬細胞”奠定了基礎。

作者表示：“通過Nicheformer，我們正在邁出第一步，構建通用 AI 模型，這些模型將改變我們研究健康和疾病的方式，并最終指導新療法的開發。”

簡單來說，AI虛擬細胞?是利用人工智能技術結合多模態組學數據，構建的數字細胞，它能模擬、預測細胞行為和反應。

虛擬細胞的價值不僅在于技術突破，更在于其可能重構生物醫學研究范式。

當前，大多數生命活動都是在細胞層面進行的，如果AI能精準模擬分子、細胞和組織的作用，則具有巨大的應用前景。應用領域包括靶點發現、患者分層、藥物篩選等。

雖然這個概念在生物學和人工智能中越來越受歡迎，但以前的模型在很大程度上將細胞視為孤立的實體，而沒有推理它們的空間關系。

因此，當前構建的虛擬細胞高度依賴單細胞測序數據集，包括陳-扎克伯格打造的rBio、Tahoe構建的Tahoe-x1等。

但虛擬細胞的終極目標是盡可能接近生物學真實細胞，僅有單細胞的數據還遠遠不夠。因此，未來虛擬細胞的趨勢是整合多模態數據，包括蛋白質組學、表觀遺傳學、活細胞成像、空間轉錄組等。

團隊表示，結合空間轉錄組數據的單細胞大模型僅僅只是第一步。

研究團隊接下來的目標就是開發一個能學習細胞間物理關系的「組織基礎模型」，該模型還可以學習細胞之間的物理關系。

這種模型可以幫助分析腫瘤微環境和體內其他復雜結構，與癌癥、糖尿病和慢性炎癥等疾病直接相關。

未來，隨著多模態數據的集成進入虛擬細胞模型，它將變得更加精確和智能，有望徹底改變我們發現生物學規律、開發新藥和治療疾病的方式。