三期入組超9000人！阿斯利康大力押注TIGIT

PREFACE

前言

TIGIT作為bioSeedin柏思薈一直以來十分關注的一個靶點，早在前不久的2025 ESMO大會舉辦期間，柏思薈就注意到羅氏將在該次會議上公布其TIGIT抗體Tiragolumab四項關鍵研究的失敗數據，以科學角度闡述這些完整數據對于臨床的意義。

除此之外在文中也曾提到過，盡管羅氏退出了整個TIGIT賽道，但資本和研發力量卻仍不斷探索這一靶點的可能性。

其中阿斯利康作為MNC中少數仍在堅持的玩家之一。其抗TIGIT×PD-1雙特異性抗體Rilvegostomig與單靶點策略不同，或許能夠通過雙抗協同作用提高療效，這也代表了TIGIT研發的一個新方向。

而最近，根據clinicaltrials上最新更新的一項臨床試驗顯示，AZ正準備在12月啟動另一項新3期研究——Artemide-Biliary-02，將評估抗Rilvegostomig聯合化療，與當前標準治療方案（度伐利尤單抗聯合吉西他濱加順鉑）在一線膽道癌中的療效。

圖源：clinicaltrials官網

值得注意的是，這將是Rilvegostomig的第11項3期試驗，總計劃入組超過9000名患者，幾乎是羅氏在終止其抗TIGIT單抗Tiragolumab之前所納入的約5000名患者的兩倍。

目前AZ公布的Rilvegostomig 11項3期臨床

信息源：資料[1]

對于一個尚未得出令人信服的關鍵數據的靶點而言，AZ的堅持顯得格外突出。其推行的大型III期臨床項目，不僅是公司自身的豪賭，也在為整個TIGIT賽道的未來命運押下重注。

01

AZ大力推進的信心來源

在TIGIT賽道紛紛潰敗的大背景下，AZ依然堅持推進Rilvegostomig的臨床開發，其信心來源于對這款雙抗分子結構的特殊優化。

Rilvegostomig同時靶向PD-1和TIGIT受體，其設計初衷是通過同時阻斷兩個免疫檢查點，產生協同效應，進一步增強T細胞抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，與PD-1單抗和TIGIT單抗聯合方案相比，Rilvegostomig可產生更強效的CD8+ T細胞激活。

最關鍵的不同在于Rilvegostomig采用了Fc段reduced設計。這一設計通過消除Fc效應功能，增強了雙特異性抗體對效應T細胞的維持能力，從而鞏固抗腫瘤免疫應答。同時，它還能抑制ADCP、ADCC、CDC等效應的發生，減少促炎細胞因子分泌及相關不良反應，并降低免疫相關不良事件的風險，提升治療安全性。

2025 WCLC大會上公布的臨床前研究顯示，Fc段reduced設計的Rilvegostomig相比采用Fc段active或Fc段enhanced設計的Rilvegostomig可引發更高的IFN-γ表達水平，且在腫瘤中觀察到應答的比例也更高（54% vs 36% vs 27%）。這些提示了T細胞活化增強，印證了Rilvegostomig通過降低Fc效應功能，可減少PD-1+/TIGIT+效應T細胞的耗竭。

而羅氏的Tiragolumab則是一種全人源IgG1-κ抗TIGIT單克隆抗體，其Fc段采用完整IgG1 Fc結構，未進行特殊功能化改造。雖然早期聯合PD-L1抑制劑在2020年ASCO大會上公布了令人鼓舞的數據，但在后續多項III期研究中接連失敗，也促使后來者轉變研究思路。

另外，在TIGIT賽道仍在堅持的，還有Arcus公司與吉利德合作開發的domvanalimab。Arcus公司同樣采取了Fc段沉默方法，與AZ的Fc段優化策略類似，目的是減少Fc介導的效應功能，專注于阻斷TIGIT信號通路。

然而，Arcus公司的研發規模更為有限，只有三項3期試驗在進行中，遠不及AZ的11項3期試驗和9000名患者的宏大計劃。

此外，AZ的雄心不僅僅體現在規模上，更體現在研發策略的大膽。公司已經啟動了Rilvegostomig頭對頭K藥治療非鱗狀非小細胞的3期研究，這是一場豪賭，若成功，將徹底改變TIGIT靶點的命運。

02

還有哪些玩家？

盡管國際藥企在TIGIT賽道遭遇重重挫折，中國創新藥企并未放棄探索，反而通過差異化布局，為這一靶點帶來了新的可能性。國內藥企的研發策略主要集中在雙特異性抗體和新型聯合療法上，試圖繞過單一靶點抑制的局限性。

在PD-1/TIGIT雙抗領域，澤璟制藥的ZG005和信達生物的IBI321已進入臨床階段。

ZG005的最高研究進度已處于Ⅱ期階段，用于治療肝細胞癌，并正在開展針對宮頸癌、神經內分泌腫瘤、NSCLC和小細胞肺癌等適應癥的1/2期研究。

在2025 ASCO年會上，澤璟制藥公布了ZG005針對晚期實體瘤患者中的劑量遞增、耐受性、安全性、藥代動力學和多隊列擴展的 I/II 期臨床研究（ZG005-001）數據及最新進展。

從結果來看，單藥治療二線及以上宮頸癌中，ZG005 20mg/kg Q3W 劑量下確認 ORR 40.9%、mPFS 超 11 個月且安全性良好；聯合化療治療一線宮頸癌20mg/kg 組未確認 ORR 82.1%及聯合化療治療晚期神經內分泌癌ORR 50%、DCR 91.7%，在多種晚期實體瘤中均顯示出良好的抗腫瘤活性與安全性。

信達生物的IBI321同樣處于臨床開發階段，作為PD-1/TIGIT雙抗，它有望在多個瘤種中展示出聯合阻斷的優勢。

除了PD-1/TIGIT雙抗，國內藥企還積極布局更為創新的靶點組合。恒瑞醫藥研發了全球首創針對全新靶點TIGIT/PVRIG的雙抗SHR-2002，中國Ⅰb/Ⅱ期、澳大利亞Ⅰ期均已啟動。準備聯合恒瑞 PD-L1 單抗阿得貝利單抗 + 多西他賽，用于經免疫及含鉑化療失敗的驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌2期研究。

先聲藥業的PVRIG/TIGIT雙抗SIM0348也已在臨床階段，2022年AACR公布的臨床前數據表明，SIM0348能有效促進NK細胞對人結直腸癌細胞和人血液白血病細胞的殺傷，同時還能顯著增強抗原特異性CD8+T細胞分泌IFN-γ因子，效果優于PVRIG單抗和TIGIT單抗聯用，且與抗PD-L1抗體聯合顯示出了顯著的聯用效果。

雖然國內藥企在TIGIT領域的布局多樣且充滿創新，但整體研發進度仍處于早期階段。大多數項目處于I期或II期，能否在后期大規模臨床試驗中驗證療效，還有待時間檢驗。

參考資料

[1]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astra-extends-its-big-pivotal-tigit-plan

DLL3靶點肺癌患者招募

用藥和機制

針對DLL3靶點的三特異性抗體

ZG006-002疾病適應癥

經治晚期小細胞肺癌、肺大細胞神經內分泌癌及復合型小細胞肺癌

ZG006-002簡要入組要求

? 簽署知情同意書時年齡≥18且≤75周歲：

? 原發性小細胞肺癌患者，既往至少一線含鉑化療及至少1種其它系統治療后（二線治療失敗）復發或進展的晚期小細胞肺癌的受試者。各線治療期間或治療后需有經影像學確認的疾病進展。廣泛期小細胞肺癌患者既往均需接受過PD-(L)1免疫檢查點抑制劑治療；

? 肺大細胞神經內分泌癌及復合型小細胞肺癌患者：既往經至少一線含鉑治療后不耐受、復發或進展；

? 提供新鮮活檢或存檔腫瘤組織樣本，用于檢測DLL3和CD3表達；

? 根據RECIST1.1標準，至少有一個可測量的腫瘤病灶；

? 排除聯合或序貫使用過抗DLL3和抗CD3靶點的藥物。

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