深度科學(xué)| Nat. Catal.：告別貴金屬！廉價(jià)金屬“鉍”掀起綠色制藥新革命

編者語(yǔ)：

“這項(xiàng)研究證明主族元素催化在解決化學(xué)合成關(guān)鍵挑戰(zhàn)方面，具有不遜于甚至超越過(guò)渡金屬的潛力和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。”

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背景介紹

現(xiàn)代醫(yī)藥的進(jìn)步，高度依賴(lài)于化學(xué)家們像搭積木一樣，精準(zhǔn)構(gòu)建藥物分子骨架的能力。其中，碳碳鍵構(gòu)建是搭建有機(jī)分子，包括絕大多數(shù)藥物分子的核心步驟。可以說(shuō)，碳碳鍵的構(gòu)建能力，直接決定了一個(gè)國(guó)家新藥創(chuàng)制的水平。在眾多構(gòu)建碳碳鍵的反應(yīng)中，Heck反應(yīng)無(wú)疑是一顆璀璨的明珠。它由科學(xué)家理查德·赫克發(fā)現(xiàn)，并因其在合成領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)而榮獲2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)（理查德·赫克（Richard F. Heck）、根岸英一（Ei-ichi Negishi）和鈴木章（Akira Suzuki）因發(fā)展出“有機(jī)合成中的鈀催化的交叉偶聯(lián)方法”而獲得此項(xiàng)殊榮。）。該反應(yīng)能夠高效地將烯烴（如苯乙烯）與鹵代芳烴（如碘苯）連接起來(lái)，是合成許多藥物關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元的利器。然而，傳統(tǒng)的Heck反應(yīng)存在一個(gè)核心痛點(diǎn)：它高度依賴(lài)鈀、鉑等稀有貴金屬作為催化劑。這些金屬價(jià)格昂貴、儲(chǔ)量有限，其開(kāi)采和提煉過(guò)程更會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重破壞。此外，它們可能殘留在藥品中，帶來(lái)潛在的重金屬毒性風(fēng)險(xiǎn)。多年來(lái)，科學(xué)家們一直夢(mèng)想能找到一種廉價(jià)、無(wú)毒、儲(chǔ)量豐富的金屬來(lái)替代貴金屬，實(shí)現(xiàn)“綠色”的Heck反應(yīng)。

圖1. 2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者

2025年10月31日，德國(guó)馬克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornell團(tuán)隊(duì)在Nature Catalysis期刊發(fā)表題為“Bismuth-photocatalysed Heck-type coupling with alkyl and aryl electrophiles”的研究論文。該研究開(kāi)創(chuàng)性地利用廉價(jià)無(wú)毒的金屬“鉍（Bi）”，在藍(lán)光照射下，成功驅(qū)動(dòng)了Heck類(lèi)型的偶聯(lián)反應(yīng)。這項(xiàng)研究不僅提供了一種貴金屬的完美替代方案，更重新設(shè)計(jì)了整個(gè)催化過(guò)程的機(jī)理，為綠色制藥和可持續(xù)化學(xué)合成打開(kāi)了一扇新的大門(mén)。

圖2. 圖文總覽

02

圖文解析

1.困境與突破：從“d軌道”到“p軌道”的范式轉(zhuǎn)移

要理解這項(xiàng)突破的價(jià)值，我們首先需要了解傳統(tǒng)Heck反應(yīng)為何離不開(kāi)貴金屬。如圖3所示，傳統(tǒng)Pd催化Heck反應(yīng)的精髓在于Pd原子最外層的d軌道（圖3）。這些d軌道能夠與反應(yīng)物（如碘苯）發(fā)生“氧化加成”，形成關(guān)鍵的鈀-碳中間體，并隨后經(jīng)歷一系列精準(zhǔn)的步驟，最終完成C-C鍵的構(gòu)建。d軌道是過(guò)渡金屬的“特權(quán)”，是它們催化能力的化學(xué)基礎(chǔ)。而本研究的主角鉍（Bi），是一種主族元素（位于元素周期表的p區(qū)），它最外層是p軌道，不具備d軌道的特性。這意味著，簡(jiǎn)單地讓Bi去“模仿”P(pán)d的催化路徑是行不通的。研究人員為鉍“量身定制”一條全新的催化路徑。

圖3. 設(shè)計(jì)原則和概念驗(yàn)證

2.神奇的鉍催化劑：光與分子的共舞

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種結(jié)構(gòu)精巧的“鉗形”配體分子（Bi-1, Bi-3，圖4），它能像螃蟹的鉗子一樣緊緊抓住Bi原子，形成穩(wěn)定的催化劑。該催化劑能吸收藍(lán)光能量。在黑暗中，Bi催化劑（以Bi-3為例）穩(wěn)定，當(dāng)用藍(lán)光照射反應(yīng)體系時(shí)，光能被催化劑吸收，引發(fā)配體到金屬電荷轉(zhuǎn)移（LMCT）的過(guò)程。這導(dǎo)致Bi與碘之間的化學(xué)鍵發(fā)生均裂，產(chǎn)生一個(gè)高活性的二價(jià)鉍（Bi(II)）物種和一個(gè)碘自由基（I?）。該光驅(qū)動(dòng)Bi(III)到Bi(II)的轉(zhuǎn)化，是整個(gè)新機(jī)制的靈魂。

圖4. 反應(yīng)發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化

3.廣泛的適用性：從藥物分子到天然產(chǎn)物

研究人員展示了極其廣泛的底物適用范圍。對(duì)于烷基Heck反應(yīng)（圖5），無(wú)論是帶有給電子基團(tuán)（如醚、硫醚）還是吸電子基團(tuán)（如鹵素、硼酸酯）的苯乙烯，都能順利反應(yīng)。更令人印象深刻的是，許多復(fù)雜的藥物分子片段（如用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物分子）和天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，都能被成功地引入到最終產(chǎn)物中，且產(chǎn)率優(yōu)異，立體選擇性高（主要生成熱力學(xué)更穩(wěn)定的反式烯烴）。對(duì)于芳基Heck反應(yīng)（圖6），多種雜環(huán)芳基碘（如吡啶、喹喔啉等）都能很好地參與反應(yīng)，為含氮雜環(huán)類(lèi)藥物分子的構(gòu)建提供了新工具。

圖5. 烷基Heck型反應(yīng)范圍

圖6. 芳基Heck型反應(yīng)范圍

4.雙軌制：鉍催化如何應(yīng)對(duì)不同“底物”？

這項(xiàng)研究的另一大亮點(diǎn)是，同一個(gè)鉍催化劑，能夠通過(guò)兩種不同的機(jī)理路徑，分別高效地耦合烷基碘和芳基碘這兩種性質(zhì)迥異的底物。

路徑一：應(yīng)對(duì)烷基碘的“LMCT/XAT”策略

當(dāng)反應(yīng)物是烷基碘（如碘代環(huán)己烷）時(shí)，其催化循環(huán)包括（圖7a）：

（1）光活化：在藍(lán)光照射下，催化劑前體Bi-3發(fā)生LMCT，產(chǎn)生高活性的Bi(II)物種。

（2）鹵原子轉(zhuǎn)移（XAT）：Bi(II)物種像一把“化學(xué)剪刀”，從烷基碘分子上奪取一個(gè)碘原子，生成一個(gè)烷基自由基（R·）并再生Bi-3。這一步巧妙避免了形成不穩(wěn)定的鉍-烷基中間體。

（3）自由基加成：生成的烷基自由基進(jìn)攻苯乙烯的雙鍵，形成一個(gè)關(guān)鍵的芐位自由基中間體。

（4）碘化與消除：該芐位自由基從另一個(gè)烷基碘分子上奪取碘原子，生成芐基碘化物，并產(chǎn)生新的烷基自由基，可能引發(fā)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。最后，芐基碘化物在反應(yīng)條件下極不穩(wěn)定，迅速消除碘化氫（HI），生成最終的目標(biāo)烯烴產(chǎn)物。

研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一機(jī)理（圖8）。他們使用了一個(gè)環(huán)丙基取代的碘化物，該結(jié)構(gòu)在遇到自由基時(shí)會(huì)像發(fā)條一樣迅速“打開(kāi)”環(huán)。實(shí)驗(yàn)果然檢測(cè)到了環(huán)打開(kāi)后的產(chǎn)物，為自由基路徑提供了確鑿證據(jù)。

圖7. 可能的反應(yīng)機(jī)理

路徑二：應(yīng)對(duì)芳基碘的“氧化加成/均裂”策略

當(dāng)反應(yīng)物換成芳基碘時(shí)，機(jī)理則有所不同（圖7b）：

（1）氧化加成：催化劑Bi-1在光激發(fā)下，能夠與芳基碘發(fā)生“氧化加成”，形成一個(gè)穩(wěn)定的鉍-芳基物種（Bi-Ar）。

（2）Bi-C鍵均裂：該鉍-芳基物種在藍(lán)光照射下，會(huì)發(fā)生Bi-C鍵的均裂，產(chǎn)生一個(gè)芳基自由基。

（3）自由基加成與終結(jié)：芳基自由基加成到烯烴上，隨后經(jīng)歷一個(gè)質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移（PCET）過(guò)程，最終生成產(chǎn)物并再生催化劑。

這意味著，同一個(gè)鉍中心，通過(guò)利用其+1和+3不同價(jià)態(tài)，以及光能的精準(zhǔn)調(diào)控，能夠以?xún)煞N截然不同的方式激活兩種不同類(lèi)型的底物。這種“一核雙機(jī)制”的特性在催化領(lǐng)域極為罕見(jiàn)，展示了主族元素催化巨大的設(shè)計(jì)潛力和靈活性。

圖8. 機(jī)理研究

03

總結(jié)

該研究采用廉價(jià)、低毒、儲(chǔ)量豐富的金屬Bi，成功替代了傳統(tǒng)Heck反應(yīng)中對(duì)昂貴、有毒、稀缺的貴金屬（如鈀）的依賴(lài)。這為制藥工業(yè)和精細(xì)化工行業(yè)降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境足跡和保障供應(yīng)鏈安全提供了切實(shí)可行的解決方案。其核心在于巧妙利用了光能來(lái)驅(qū)動(dòng)關(guān)鍵的LMCT和XAT過(guò)程，將鉍的氧化還原性質(zhì)與自由基化學(xué)完美結(jié)合。實(shí)現(xiàn)了“一核雙機(jī)制”，同一個(gè)鉍催化劑能通過(guò)不同路徑分別高效活化烷基和芳基碘化物，底物適用范圍廣，尤其能兼容復(fù)雜藥物分子，顯示出巨大的實(shí)際應(yīng)用潛力。

04

展望：巨人肩上前行

1. 擴(kuò)展到非活化烯烴（如α-烯烴，甚至內(nèi)烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)中；

2. 開(kāi)發(fā)新型催化劑，實(shí)現(xiàn)更溫和、更節(jié)能的反應(yīng)條件。

3. 從實(shí)驗(yàn)室的毫摩爾級(jí)反應(yīng)到工廠的噸級(jí)生產(chǎn)

文獻(xiàn)信息

Shengyang Ni, Alexios Stamoulis, Vanessa A. Béland & Josep Cornella, Bismuth-photocatalysed Heck-type coupling with alkyl and aryl electrophiles, Nature Catalysis, 2025, https://doi.org/10.1038/s41929-025-01438-y.

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