恢復80%頭發(fā)生長！創(chuàng)新療法如何為這類脫發(fā)患者帶來新生？

編者按：斑禿是全球發(fā)病率第二高的脫發(fā)類型，全球約有3000多萬患者。該病以局部或全身性脫發(fā)為典型臨床特征，往往給患者，尤其是青少年群體帶來極大困擾。近年來，JAK抑制劑的出現為斑禿治療帶來了革命性的變化。當前多款JAK抑制劑已經獲監(jiān)管機構批準治療斑禿；同時隨著對病理機制的深入研究，更多創(chuàng)新藥物管線也陸續(xù)進入臨床開發(fā)階段。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來也一直在支持包括斑禿在內的各類自身免疫性疾病療法的開發(fā)，用“一體化、端到端”的CRDMO服務持續(xù)賦能，助力全球合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

意外發(fā)現斑禿治療線索

兩千多年前的古希臘醫(yī)學典籍中，一個奇特的詞匯——“Alopekia”被普遍認為是對“斑禿”這一疾病的最早記錄。它源自“狐貍”（alopex）一詞——古人注意到狐貍在換毛或生病時，皮毛會一片片脫落。而有些人也會出現類似的情況：在頭頂部分區(qū)域，原本濃密的頭發(fā)突然消失，只留下邊界清晰的禿斑。

19世紀，隨著皮膚病學成為一門獨立學科，這種脫發(fā)癥狀也擁有了它專屬的名字——“Alopecia areata”（斑禿）。但此時無人能確切知道疾病背后的核心原因。直到20世紀末，隨著毛囊生物學與免疫學研究的深入，斑禿與自身免疫的內在聯(lián)系才逐漸浮出水面。

研究發(fā)現，在毛發(fā)的生長期，毛囊會進入一種“免疫豁免”狀態(tài)，不被自身的免疫系統(tǒng)攻擊，并由此在免疫反應活躍的皮膚環(huán)境中安然無恙地培育新發(fā)絲。而在斑禿患者的身體里，這道“免疫屏障”失效了。大量CD8陽性T細胞異常聚集在毛囊周圍，釋放干擾素-γ等炎性因子，引發(fā)猛烈的免疫攻擊。毛囊的生長周期被迫中止，最終導致典型的脫發(fā)斑。

與此同時，另一些科學家在研究細胞因子信號通路時，注意到一類新的酪氨酸激酶家族，將其命名為JAK（Janus kinase）。這一命名是由于，JAK分子上含有兩個幾乎相同的對稱激酶結構域，形似古羅馬的雙面神雅努斯（Janus）。JAK家族包含了4位成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。研究發(fā)現，JAK激酶被激活后，會磷酸化下游的STAT蛋白，使其二聚化并進入細胞核，調控特定基因的轉錄。

JAK-STAT通路的揭示打開了諸多自身免疫性疾病治療的大門。2012年，靶向JAK1/3通路的Xeljanz（tofacitinib，托法替布）獲美國FDA批準治療類風濕關節(jié)炎，也成為首個應用于自身免疫性疾病的口服小分子JAK抑制劑。

在此階段，斑禿治療的另一個重要線索逐漸浮現。研究人員發(fā)現，一些因類風濕關節(jié)炎等其他疾病服用JAK抑制劑的患者，出現了神奇的毛發(fā)再生現象。

兩條線索的匯合，使得治療斑禿的思路逐漸清晰。JAK抑制劑治療斑禿的故事，只差一位主角出現。

圖片來源：123RF

向攻克斑禿發(fā)起挑戰(zhàn)

2014年，在耶魯大學醫(yī)學院擔任皮膚病理學助理教授的Brett King博士遇到一位年輕的患者。這位患者因銀屑病而就醫(yī)，但他同時有著典型的斑禿癥狀——頭上有多處脫發(fā)造成的光禿區(qū)域，眉毛、睫毛、面部的毛發(fā)也有著不同程度的脫落。

在King博士看來，這位患者的兩種癥狀均屬自身免疫性疾病，或許有著相同的根源。當時，Xeljanz已經獲批治療類風濕關節(jié)炎——同樣屬于自身免疫性疾病。再加上King博士閱讀的文獻中提到了JAK抑制劑緩解斑禿小鼠癥狀，一個大膽的想法產生了：眼前的這位患者沒準能從Xeljanz這款藥物中受益。

這位年輕的患者接受了King博士的建議。持續(xù)使用Xeljanz一段時間后，奇跡出現了：他的斑禿區(qū)域開始重新長出頭發(fā)，身上的毛發(fā)生長也開始恢復。而用藥8個月時，他的頭發(fā)已與正常人無異！他身上的銀屑病癥狀也同時有一定的改善。

這一治療激勵了更多受斑禿折磨的患者。King博士回憶道： “許多斑禿患者聽說后都想要參與其中，但也有一些研究者覺得我瘋了，竟然在患者身上使用適應癥不匹配的藥物?！?/p>

隨著研究結果的傳播，King博士的郵箱收到大量郵件，許多患者介紹自己的經歷，并咨詢能否獲得幫助。這些患者的經歷堅定了King博士的選擇，他與合作者開始開展更多臨床試驗，進一步檢驗Xeljanz和另一款獲批的JAK抑制劑Jakafi（ruxolitinib，蘆可替尼）治療斑禿的效果。

在此階段，一個新的契機出現了。

2018年，禮來（Eli Lilly and Company）與Incyte公司合作研發(fā)的新型JAK1/2抑制劑Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）獲FDA批準上市，用于治療類風濕關節(jié)炎患者。禮來的研究人員注意到了King博士的研究成果，并對Olumiant治療斑禿的潛力產生了強烈的興趣。他們找到King博士，雙方一拍即合，King博士作為項目的研發(fā)顧問，在禮來的資助下通過大型臨床試驗探索Olumiant治療斑禿的療效。

研究結果令人欣喜。2022年3月公布的3期臨床試驗數據顯示，36周治療后，大約1/3接受劑量為4 mg Olumiant治療的患者，頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%。同時，約1/3的患者達到眉毛或睫毛完全再生或者沒有明顯缺失的研究指標。3個月后，FDA宣布批準治療嚴重斑禿成人患者，成為FDA批準的首款治療斑禿的系統(tǒng)性療法。

圖片來源：123RF

為青少年斑禿患者開發(fā)新藥

無獨有偶，輝瑞（Pfizer）的研究人員也與King博士取得了聯(lián)系。他們正在研發(fā)一款雙靶點JAK3/TEC候選分子，最初瞄準類風濕和炎癥性腸病。研究人員敏銳地意識到，這款藥物或許也能在斑禿治療中大展拳腳。

King博士爽快地答應了與輝瑞合作，共同挖掘這款在研分子的更多潛能，這在之后帶來了一款新的斑禿治療藥物——Litfulo（ritlecitinib，利特昔替尼）。在該藥的研發(fā)過程中，研究團隊注意到，斑禿對青少年群體帶來的傷害尤為嚴重。這部分群體心智尚未完全成熟，更有可能因疾病遭受同齡人歧視，落下長期心理創(chuàng)傷。因此，他們希望為這些青少年群體帶來治療選擇。

在關鍵性2b/3期研究中，研究人員招募了718例頭皮毛發(fā)脫落至少50%的患者，包括100多名12-17歲之間的青少年患者。結果顯示：23%接受Litfulo治療的患者在6個月后頭皮毛發(fā)覆蓋達80%或以上，而此數值在安慰劑組僅為1.6%。更為關鍵的是，青少年和成人使用Litfulo的療效和安全性一致。

基于這一數據，FDA在2023年6月批準上市，作為一天一次口服療法，治療12歲以上嚴重斑禿患者。這也是FDA首次批準用于重度斑禿青少年的治療藥物。

隨后更多好消息傳來，2024年7月，FDA批準Sun Pharma公司的口服JAK1/2選擇性抑制劑（deuruxolitinib）上市治療成人重度斑禿，為斑禿患者帶來更多治療選擇。

CRDMO助力更多新藥問世

如今，JAK抑制劑已成為治療斑禿的經典靶點，多款新藥的獲批為患者帶來了豐富的治療選擇。與此同時，隨著更多創(chuàng)新靶點被發(fā)現與斑禿的病理生理有關，更多分子管線也進入臨床開發(fā)階段，有望在未來為斑禿患者群體帶來更多臨床用藥選擇。例如，OX40單抗IMG-007在重度斑禿患者的2a期試驗中展現出劑量依賴性的持續(xù)療效；靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月獲得FDA快速通道資格，用于治療斑禿；艾伯維（AbbVie）的JAK1抑制劑upadacitinib正在開展斑禿3期臨床研究，近期陸續(xù)公布的兩項關鍵性研究均展現出亮眼結果。

這些進展的背后，凝聚著科學家們、醫(yī)藥企業(yè)和創(chuàng)新藥生態(tài)圈的智慧與汗水。

斑禿的治療靈感源自其他類型的自身免疫性疾病，而近年來研究人員在該領域的探索，也推動了整個自身免疫性疾病領域取得新的突破。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來憑借一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，為全球創(chuàng)新合作伙伴提供從研究（R）、開發(fā)（D）、到商業(yè)化生產（M）的全流程服務，并在包括斑禿在內的自身免疫性疾病靶向療法治療領域助力新藥研發(fā)。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺提供了一系列與神經系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、關節(jié)炎、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，助力各類自身免疫性疾病新藥的研發(fā)。

隨著全球科研力量的持續(xù)投入和創(chuàng)新技術的不斷突破，相信未來更多安全有效的創(chuàng)新療法將為包括斑禿在內的更多疾病患者帶來更加豐富的治療選擇。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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