健康地“減肥”，加速下一代減重療法研發(fā)

編者按：隨著司美格魯肽和替爾泊肽等創(chuàng)新多肽藥物的問世，肥胖治療領域迎來了重要突破。新一代減重療法通過靶向調控多條關鍵生理信號通路，不僅有望實現(xiàn)更顯著的減重效果，還可能有助于維持肌肉質量、減少反彈，從而為患者提供更高質量的減重治療選擇。為推動這類療法的研發(fā)，藥明康德旗下生物學平臺（WuXi Biology）已建立了多種模擬人體肥胖的動物模型，幫助合作伙伴在臨床前階段高效、精準地評估候選藥物。

肥胖已成為全球性的公共健康挑戰(zhàn)。《2025年世界肥胖報告》指出，到2030年，全球將有超過29億成年人的體重超重（BMI≥25 kg/m2），其中11億人將達到肥胖標準（BMI≥30 kg/m2）。更為嚴峻的是，肥胖與2型糖尿病、高血壓、冠心病、中風及多種癌癥等慢性疾病密切相關，這使得探索安全有效的干預手段已變得尤為迫切。

令人鼓舞的是，近年來司美格魯肽和替爾泊肽等創(chuàng)新多肽藥物的上市，為肥胖管理帶來了突破性進展。這類新一代減重療法通過靶向多條關鍵信號通路，不但能夠實現(xiàn)顯著且持續(xù)的減重，還可能有助于患者在治療期間維持肌肉質量，并降低停藥后的體重反彈風險，從而為肥胖患者帶來提供更高質量、更具整體健康效益的長期管理策略。

靶向多重信號通路，提高減重效果

靶向多重信號通路，已成為當前多款處于后期臨床開發(fā)階段減重療法的重要趨勢。此類療法通過協(xié)同調控胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素（GCG）以及胰淀素等關鍵通路，旨在更全面地調節(jié)食欲、能量攝入與消耗，從而有望實現(xiàn)更優(yōu)的減重效果。例如，安進公司的MariTide、諾和諾德的CagriSema、以及禮來公司的retatrutide，均是這類代表性的在研藥物。

然而，此類多靶點藥物的臨床前評價面臨一項關鍵挑戰(zhàn)：標準嚙齒類動物模型能否準確預測多靶點藥物在人體中的綜合療效。

以GLP-1受體激動劑司美格魯肽為例，由于人與小鼠的GLP-1受體高度同源，其在人體和高脂飲食誘導肥胖（DIO）小鼠模型中均表現(xiàn)出顯著減重效果。但情況在雙靶點藥物替爾泊肽上則更為復雜。在人類中，其療效依賴于GLP-1與GIP受體的協(xié)同激活；而在常規(guī)DIO小鼠中，阻斷GLP-1受體會完全消除替爾泊肽的療效，而阻斷GIP受體則對胰島素分泌或血糖調節(jié)作用影響不大。這種差異表明，該藥在小鼠中的效果主要來自GLP-1受體激活。這種差異很可能源于人和小鼠GIP受體的氨基酸序列同源性較低，使得小鼠模型難以完全模擬藥物在人體中的真實藥理反應。

為解決這一問題，WuXi Biology的代謝疾病團隊開發(fā)了表達人類GIP受體的DIO小鼠模型。實驗結果顯示，與常規(guī)DIO小鼠相比，該模型在評估同時靶向GLP-1受體和GIP受體的減重藥物時，能更好地體現(xiàn)雙靶點藥物的協(xié)同減重效果，并更準確反映藥物對白色與棕色脂肪組織的作用。這些結果表明，表達人類GIP受體的小鼠模型能夠更準確地反映人體藥理反應，為評估多靶點減重藥物的療效提供更具轉化價值的數(shù)據(jù)信息。

▲表達人類GIP受體的DIO小鼠模型評估多種減肥藥物的實驗結果（圖片來源：參考資料[1]）

減重不減肌肉，健康減重的重要方向

盡管GLP-1類藥物在減重方面效果顯著，但研究發(fā)現(xiàn)，其所減輕的體重中有相當一部分源于肌肉流失，這可能進一步導致肌力減弱、活動能力下降，甚至影響整體代謝健康，這一風險在老年患者中尤為突出。因此，如何在減重過程中有效維持肌肉質量，已成為實現(xiàn)長期健康效益的關鍵挑戰(zhàn)之一。

在這一背景下，靶向雄激素受體、激活素受體及肌肉生長抑制素等通路的多種在研藥物應運而生，已進入臨床開發(fā)階段。研究表明，這些藥物與GLP-1類藥物聯(lián)用，有望在減少脂肪的同時，有效維持甚至增加瘦體重，從而為患者提供更優(yōu)的聯(lián)合治療策略。

WuXi Biology的研究團隊也在實驗中驗證其開發(fā)的小鼠肥胖模型，能夠在臨床前研究中準確反映創(chuàng)新藥物保存肌肉質量的效果。同時，團隊具備進行多種肌肉功能檢測的能力，包括對嚙齒類動物肌肉力量和耐力的檢測。

▲在小鼠模型中開展的肌肉功能檢測結果（圖片來源：參考資料[1]）

傳統(tǒng)行為學測試方法容易受到個體差異和操作者因素的影響，導致數(shù)據(jù)的一致性不足。此外，由于肥胖本身常伴隨活動能力的普遍下降，這使得準確評估抗肥胖藥物對肌肉功能的具體影響也變得尤為困難。為克服這些限制，WuXi Biology開發(fā)了更精細、客觀的電生理檢測平臺，通過監(jiān)測肌纖維特征變化并量化肌肉應力，更全面、準確地評估肌肉功能與藥效。

防止體重反彈，延長療效持久性

減重藥物研發(fā)的另一核心目標在于確保治療效果的持久性。部分藥物在停藥后易引起體重的快速反彈，這不僅抵消了前期治療收益，還可能因體重的劇烈波動帶來額外的健康風險。因此，建立能夠可靠模擬停藥后體重反彈過程的臨床前模型，已成為藥效評估中的一項關鍵需求。

WuXi Biology團隊已在DIO小鼠模型中開展了體重回升研究：在既定治療期結束后停藥，并持續(xù)觀察3-4周。結果顯示，停藥后藥物的抑制食欲作用迅速減弱，一些動物的進食量甚至超過對照組，導致體重明顯回升。值得注意的是，回升的體重主要來自脂肪質量，而在減重階段減少的則包括肌肉和脂肪。這種以脂肪為主的反彈不僅降低了治療凈收益，還可能惡化代謝狀況。

這些發(fā)現(xiàn)強調了研發(fā)能夠實現(xiàn)持久減重并在停藥后最大限度減少反彈的藥物的重要性。目前，靶向黑皮質素4受體（MC4R）、酰基輔酶A合成酶5（ACSL5）、以及激活素受體等信號通路的創(chuàng)新藥物已經(jīng)表現(xiàn)出減少GLP-1藥物停用后體重反彈的效果。

▲在DIO小鼠模型中開展的體重回升研究結果（圖片來源：參考資料[1]）

今年，《自然》雜志今年發(fā)表的一篇評論指出，減重療法領域正迎來一個飛速發(fā)展的時期，創(chuàng)新療法不斷涌現(xiàn)。

作為全球藥物研發(fā)創(chuàng)新的賦能者，藥明康德通過一體化CRDMO服務平臺，全面加速全球合作伙伴在肥胖以及相關代謝性疾病領域的創(chuàng)新療法開發(fā)。展望未來，藥明康德將持續(xù)助力全球合作伙伴推進減重藥物研發(fā)進程，共同推動科學突破早日轉化為惠及全球患者的創(chuàng)新治療方案。

參考資料：

[1] Innovative R&D Strategies for Peptide Drugs in Obesity Treatment. Retrieved August 11, 2025, from https://wuxibiology.com/resource/innovative-rd-strategies-for-peptide-drugs-in-obesity-treatment/

[2] 2025年世界肥胖報告. Retrieved August 13, 2025, from https://data.worldobesity.org/publications/atlas-2025-cn.pdf

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