科技獎專題 | 2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎報道（二）

■產學研協同，創新研發腦卒中鏡像康復機器人

腦卒中發病率、致殘率居高不下，給個人、家庭、社會發展帶來巨大負擔。康復機器等新型康復干預手段可實現科學有效的康復訓練，能夠顯著改善其康復效果，提升日常生活能力和生活質量。南京醫科大學李建清教授帶領項目組開展“腦卒中鏡像康復機器人關鍵技術創新及其應用”，通過產學研協同創新，在主動運動意圖識別、功能電刺激、鏡像康復訓練等技術上取得了突破，全面提升了我國康復機器人整體創新水平與自主研發能力，榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎。

項目主要創新包括：（1）提出了融合生理和行為特征的運動意圖識別與自主神經活性測量新方法。針對現有康復機器人對受試者主動意圖識別精度不高、缺少自主神經活性測量等問題，項目組研制了融合慣性測量單元和肌電的肢體動作捕捉系統，拓寬了康復機器人感知通道；構建了基于特征提取的多視圖肌電和虛擬手勢對抗網絡的肌電手勢識別方法，識別率提升至90%以上。研發了可穿戴高頻心電采集裝備，將傳統心電應用拓展至kHz頻段，實現了交感與副交感神經系統活性的實時檢測，為自適應控制的多模態康復訓練技術奠定基礎。（2）突破了柔索牽引的混合驅動、鏡像康復訓練柔順控制新技術。針對康復機器人力矩密度低、柔順控制不足等問題，項目組研制了多種不同類型的磁流變執行器，并在此基礎上提出了基于磁流變執行器+電機的混合驅動技術和多張力協同參數化設計與拓撲優化方法，提升了康復機器人人-機交互的柔順性。針對現有康復機器人患者體驗感差的現狀，項目組構建了基于非線性振蕩器的動態運動基元算法，實現了鏡像軌跡在線動態學習調整，提高了患者康復訓練的舒適度與主動參與康復訓練意愿。（3）探索出鏡像控制的功能電刺激新途徑。針對生物反饋時延長、訓練模式有限等問題，項目組突破了超低時延的閉環功能電刺激技術，鏡像訓練延遲時間低于200ms，率先取得了醫療器械注冊證并應用于臨床；提出了功能電刺激和機器人助力智能組合訓練新方法，填補了國內功能電刺激與康復機器人組合康復訓練設備的空白。（4）研發出智能化的腦卒中鏡像康復機器人。針對傳統康復機器人訓練模式單一、主動參與度低、缺乏靈活智能的個體化康復干預等問題，項目組研發了柔索混合驅動上肢康復機器人、桌面式上肢康復機器人、四自由度下肢康復機器人、步行減重下肢外骨骼機器人，推動了國產醫療裝備關鍵技術的自主創新和進口替代。

項目組聯合高校、醫院、企業在康復機器人（設備）領域不斷開拓創新，已在行為康復、精神康復等方面取得一系列成果。未來項目組將聚焦具身智能康復機器人（設備）技術，通過產學研醫檢金等合作，研發出更加便攜、舒適、低廉、安全的康復機器人（設備），造福廣大患者。

■創新膜受體激活新機制與干預策略，助力心血管疾病診療突破

心血管疾病是威脅人類健康的頭號殺手，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點。心血管膜受體過度激活是心血管病的關鍵致病機制，盡管靶向心血管膜受體藥物在臨床中取得了重要療效，但仍普遍面臨“療效不足、個體差異大、不良反應多”三大困境，其根本原因在于對同一受體如何差異性響應生理和病理信號并執行不同功能的機制認識不清。為解決這一關鍵科學問題，北京大學第三醫院李子健教授帶領項目組開展“膜受體在心血管疾病中的新機制和理論及其干預策略”研究，提出創新性的膜受體激活模式，闡明膜受體在心血管疾病發生發展中的新機制，發現一系列新的心血管病干預策略，榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎。

項目組取得以下創新性成果：（1）系統提出了膜受體啟動不同病理生理效應的五種新激活模式（偏向激活、轉位激活、細胞內激活、聚化激活和雙相激活），這如同破譯了膜受體的“作戰密碼”，為理解其在心血管疾病中的復雜行為提供了理論框架，尤其為開發高選擇性、低不良反應的精準藥物指明了方向。進一步提出膜受體“內吞激活”新概念，打破經典理論認為膜受體內吞是受體減敏的認識，揭示了受體內吞到細胞內依然能持續發出致病或保護信號的新理論，為干預策略開辟了全新的時空維度。（2）基于新理論，團隊精準解析了膜受體信號轉導在心衰、纖維化、心臟肥厚等關鍵病理過程的新機制：①發現了膜受體β-腎上腺素受體（β-AR）新的效應蛋白HIP-55通過介導的膜受體內吞激活產生心臟保護作用；②膜受體通過效應蛋白β-arrestin偏向激活Hippo/YAP通路促進心臟纖維化；③膜受體β-AR通過轉位激活表皮生長因子受體（EGFR）促進心臟肥厚。（3）基于上述理論機制突破，項目組提出一系列從分子到材料的多元化轉化方案：①新型膜受體偏向激動劑去甲烏藥堿的心臟血管雙重保護作用；②靶向膜受體內吞激活關鍵效應分子HIP-55的心臟保護功能；③細胞因子GDF15抑制β-AR轉位激活EGFR改善心臟重塑。

該研究不僅深化了對心血管疾病病理機制的理解，更為突破現有藥物療效瓶頸提供了從理論、靶點到策略的完整解決方案，對推動心血管疾病邁向精準診療時代具有重要的指導意義。

■聚焦表觀遺傳調控因子機制研究，為重大疾病精準診療提供新策略

重大疾病的發生發展、治療效果和預后等不僅與分子遺傳學有關，還與表觀遺傳調控密不可分，涉及多種類的調控因子，如甲基化調控子、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和RNA結合蛋白（RBP）等。此外，這些表觀調控因子還會通過調控靶基因進而導致疾病相關的分子遺傳改變，在疾病發生發展中具有重要作用。哈爾濱醫科大學徐娟教授帶領團隊開展了“重大疾病表觀遺傳調控因子識別與功能分析研究”項目，通過整合高通量多組學數據，從生物信息學學科的角度創新地開發重大疾病表觀遺傳調控因子智能優選計算方法，進而與生物分子實驗深度融合證實其參與的功能通路，并搭建重大疾病表觀遺傳調控因子識別和功能分析于一體的大數據在線分析平臺。該項目榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下4個方面的關鍵技術創新：（1）開發了ImmLnc、MERIT及ceRNA互作識別等系列生物信息學方法，涉及lncRNA相關的癌癥免疫調控、競爭互作、與RBP的互作，以及RBP參與的轉錄后調控網絡擾動和RNA甲基化修飾調控5種不同的調控方式，來計算優選惡性腫瘤關鍵表觀調控因子，為臨床腫瘤早期診斷標記的研發提供理論基礎。（2）系統刻畫了重大疾病中表觀調控因子的異常表達模式，以及通過整合基因組、轉錄調控和功能互作等多組學數據計算解析其特異性表達的上游調控機制，從拷貝數變化和轉錄調控異常角度解讀表達失調機制。（3）生物信息學計算分析與分子生物實驗驗證深度交叉融合，發現lncRNAMIR22HG為潛在的抑癌基因、RBPEIF2S2為致癌基因，并在中國癌癥患者中得到了驗證，它們不僅參與腫瘤細胞生長、侵襲與轉移，還參與癌癥免疫調控，具有與程序性死亡受體配體1（PD-L1）組合治療的潛力。（4）開發了3個多組學數據融合的重大疾病表觀遺傳因子的優化和功能分析一體化平臺，LncSpA、ImmLnc和MERIT，便于研究者解讀lncRNA的空間表達模式、分析參與腫瘤免疫調控的lncRNA、識別遺傳變異擾動的關鍵RBP等，加深對重大疾病致病分子機制的理解，為臨床診療研究提供了新視角及思路。

■創建個體化預防治療“中國方案”，助力血友病患兒實現“健康生活”

血友病是遺傳性凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺陷引起凝血功能障礙導致的出血性疾病，主要表現為致殘性的反復發作關節和（或）肌肉出血及致死性顱內出血。預防治療通過定期輸注凝血因子，可有效控制出血。國際通用的“標準”預防治療方案凝血因子消耗巨大，如何在現有條件下開展好預防治療則是亟待解決的“難點”。為了讓中國患兒治得起、治得好，首都醫科大學附屬北京兒童醫院吳潤暉教授帶領團隊開展了“兒童血友病個體化預防治療‘中國方案’的建立及臨床應用”項目，用近20年的時間不斷探索和創新，建立了符合中國國情的兒童血友病預防治療“中國方案”，榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎。

項目組實現了以下4個方面的關鍵技術創新：（1）探索“小劑量治療方案”，解決中國兒童血友病治療可及性的難題。2005年起，用比國際方案節約3/4費用的小劑量方案，讓中國血友病患兒治得起，并達到較前減少80%出血的效果。成果獲得國內外指南的認可、推薦在發展中國家使用。（2）提出“個性化治療理念”，突破小劑量無法阻斷關節病變進展的困境。基于臨床癥狀個體化調整治療，不增加總治療費用，進一步減少關節出血次數，首次實現了中國血友病治療理念與國際并軌。（3）完善和研發“本土化評估工具”，助力血友病個體化方案制定。①完成兒童血友病預防治療評價系列量表制定；②創新性提出“綜合評價體系”并建立評分系統；③首創中國兒童血友病群體藥代動力學模型并自主研發個體化給藥軟件。（4）開展系列關鍵性臨床研究，成功創建兒童血友病治療“中國方案”。①2015—2017年的CHIPS研究：通過雙中心、前瞻性升階梯個體化預防治療，證實個體化治療效果，奠定“中國方案”的基礎；②2018—2021年的首都臨床特色應用研究重點項目：在CHIPS研究基礎上，通過單中心、前瞻性研究，完成“中國方案”的建立及驗證，研究結果較德國同期同類研究達到了“增效減負”效果；③2021年開始的LEAPS研究：通過多中心、前瞻性、推廣性研究，證實臨床效果、推廣“中國方案”。

■優化移植關鍵技術，顯著提升我國兒童骨髓衰竭診療水平

骨髓衰竭（BMF）是一類罕見的非惡性血液病，主要包括先天性BMF和后天獲得性再生障礙性貧血。兩者從臨床表型常難以區分，需要借助基因檢測獲得明確診斷。異基因造血干細胞移植是BMF的主要治療方法，但移植時機、供者選擇和預處理方案等尚無定論，尤其對替代供者和先天性BMF移植方面更缺乏循證依據。上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心陳靜教授帶領項目組開展“兒童骨髓衰竭精準診療和造血干細胞移植技術優化及推廣”研究，經過20年的探索，優化了造血干細胞移植關鍵技術，創建了基于國情的兒童BMF精準診斷平臺，探究了BMF病理機制并促進臨床轉化。該項目榮獲2024年中華醫學科技獎醫學科學技術獎三等獎。

項目組取得以下創新性成果：（1）優化造血干細胞移植關鍵技術，顯著提高了兒童BMF移植療效。通過基于疾病和移植供者特性的分層預處理方案、患者抗供者人類白細胞抗原（HLA）抗體的干預、植入率的監測和早期干預、EB病毒的預防和搶先治療以及活動性感染下的挽救移植等措施，顯著提高了植入率，減少了移植并發癥，拓寬了供者來源，使得兒童先天性BMF的移植生存率達95%，獲得性再生障礙性貧血替代供者移植生存率達88.1%，與同胞相合供者相媲美，療效領先于國際。2014年據此率先全球發布了非親緣供者移植作為兒童重型獲得性再生障礙性貧血一線治療的專家共識。（2）創建基于國情的BMF精準診斷平臺，極大提高了早期精準診療水平。綜合考慮診斷精準度和性價比，率先建立了適合我國國情的基于高通量測序技術的先天性BMF分子精準診斷體系；創建了不依賴于染色體斷裂試驗的范科尼貧血基因診斷和功能研究一體化平臺；首次在大規模樣本中明確了中國范科尼貧血的致病基因譜和變異譜，提出了FANCA基因大缺失在中國范科尼貧血診斷中的重要意義。（3）探究BMF病理機制，促進了臨床轉化。創新性發現全反式維甲酸通過NFAT1通路調節Th細胞亞群分化從而糾正再生障礙性貧血小鼠的BMF，目前正在開展臨床轉化研究；首次揭示HLA抗體通過破壞骨髓免疫豁免微環境影響BMF的移植療效；率先闡明了DNMT3A基因啟動子區異常甲基化修飾與兒童BMF密切相關。

（整理：《中華醫學信息導報》編輯部）