復制嬰兒KJ的成功：FDA提出罕見病藥品上市新途徑

點擊藍字關注，多點在看防失聯

個人觀點，不代表任何組織與單位

5月時，一個名叫KJ的嬰兒成了整個醫藥界最響亮的名字。

不止醫藥界，各大媒體也是爭相報道。這個看上去沒什么特別的嬰兒為何備受關注？

因為別看KJ去年才出生，但他已經創下了一個紀錄：他是全世界第一個接受定制CRISPR基因編輯治療的人。

KJ患有一種名為氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺失的罕見先天性遺傳病。CPS1是一個叫尿素循環的生化過程中非常關鍵的酶。少了CPS1，人體代謝氨基酸的尿素循環就斷線了。而人要活著，必須代謝氨基酸。

CPS1缺失的標準治療只有一個：肝移植——肝是氨基酸代謝的中心，換上有CPS1的肝，就能起到補救。

但KJ太小了，沒法做肝移植。幸運的是，賓夕法尼亞大學、費城兒童醫學中心的醫療科研團隊決定試一試為他定制一個基因治療。

是的，要專門為KJ一個人，設計可以修復他身上有缺陷的CPS1基因的CRISPR基因治療。

CPS1缺失本就罕見，KJ身上的CPS1基因突變很有可能就是獨一無二的，所以為他制造的這份基因藥物，也將是獨一無二。

今年2月，KJ開始接受基因治療，初始治療僅僅7周后，他就能接受更多的飲食蛋白質。

5月，《新英格蘭醫學雜志》報道了KJ的病例，引發轟動：

KJ的故事無疑給很多患有嚴重罕見疾病的患者帶來了希望。

可一個很現實的問題仍然困擾著任何復制KJ案例的嘗試：

如果全世界只有一個患者，為這一個患者設計的專屬藥物，如何通過藥品監管機構的審核？

如今的藥品有效性安全性審核，都是針對很多患者使用同一個藥，這是檢驗新藥金標準——隨機雙盲對照試驗的可行性前提。

全世界就一個患者，哪來的對照，又隨什么機？

沒法以監管機構認可的方式驗證藥物有效性、安全性，又如何做出能穩定惠及患者的藥物？

其實這個難題在基因編輯技術飛躍發展后就出現了。很多過去無法醫治的罕見遺傳病，有了潛在的基因治療對策。可是，這種對策有時與傳統藥品驗證、審批機制格格不入，讓監管部門、藥物研發人員、患者家屬都很困擾。

不過，這一切可能要變了，11月12日，FDA主要領導在《新英格蘭醫學雜志》上撰文，提出為罕見病開辟新的上市途徑：

這個新途徑被稱為“合理機制途徑”。即針對一些致病機制極為明確的疾病，只要證明在研新藥能成功作用于該機制，就可以獲得上市批準。

如果以KJ為例，CSP1缺失的致病機理非常明確，KJ身上的具體CSP1基因突變也很明確。研究人員在給KJ用藥前，在小鼠模型里展示了可以成功編輯修正這個突變。這在FDA領導層看來，就符合“合理機制”的標準。

而且，雖說KJ的突變可能獨一無二，給他使用的基因治療是完全的個體化定制，不能用到其他患者，但這個基因治療的技術平臺卻具有通用性。

比如，用在KJ身上的基因治療遞送載體，某種AAV病毒載體，完全可以用到其它患者身上。

如果出現多個KJ這樣定制成功的案例，FDA可以批準這些不同的個體定制治療下，通用的平臺技術，使其以藥物身份上市。

傳統藥物研發里側重的人體有效性、安全性數據，則可以通過上市后跟蹤來獲取。

雖說“合理機制途徑”的很多細節還不確定，但如果得以落地，無疑有望造福一批罕見病患者。

至少，KJ的成功有了被復制的路徑。

只是，不能忽視很多罕見病的困境不僅僅是監管層面的審批途徑問題。

例如，即便在KJ身上成功的基因治療獲得了FDA批準上市，這種治療甚至是這整個治療平臺，是否有足夠的商業前景維系一家企業長期為可能出現的患者提供藥物？

聯系到近期醫藥界在基因治療領域的退潮，答案未必樂觀。

有些地方可能還有支付意愿問題。

例如國內最近落幕的首次醫保商保目錄談判。本來罕見病藥物被寄予厚望，這類由于患者少必須高定價回本的藥品，被很多人認為與對價格更寬容的商保頗為般配，結果商保方面卻有不同想法，不太愿意接受患者極少，難以推銷給投保人的罕見病藥品。

治療像KJ這樣的一位罕見病患者，可能只需要一個藥，但解決罕見病的治療困境，顯然不會只用到一個答案。

訂閱關注防失聯

前沿醫藥，請關注

參考資料

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb2512695

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747

https://www.fiercebiotech.com/biotech/fdas-new-plausible-mechanism-pathway-accelerate-bespoke-gene-editing-therapies

更多精彩內容見Youtube：Y博的科普園

Y博也有播客了，歡迎關注《說醫解藥》

小宇宙、蘋果播客、Spotify同步更新