視力“黑洞”影響全球近2億人！創(chuàng)新療法為患者“點亮”失去的世界

編者按：年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是導致老年人群失明的首要原因。全球目前有近2億人受到AMD的困擾。長期以來，AMD患者沒有有效的根治性療法，患者最終只能不可避免地被疾病逐漸吞噬視力。進入21世紀，一系列創(chuàng)新療法的出現(xiàn)為這類患者帶來新的曙光。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中助力合作伙伴，加速包括AMD療法在內(nèi)的諸多眼部疾病創(chuàng)新療法問世，造福病患。本文中，我們將回顧AMD疾病創(chuàng)新療法20余年創(chuàng)新歷程，向那些為廣大患者“點亮”視力的新藥研發(fā)工作者們致敬。

AMD主要分為萎縮性（干性）和滲出性（濕性）兩種類型。其中，干性AMD約占全部病例的85%，其典型病理變化為視網(wǎng)膜色素上皮細胞和光感受器細胞逐漸發(fā)生萎縮，同時伴隨視網(wǎng)膜組織中炎癥反應(yīng)加劇與活性氧水平上升。

濕性AMD雖然所占比例僅為15%，卻是導致嚴重視力喪失最主要的原因之一。該類型除炎癥水平升高外，最顯著的特征是視網(wǎng)膜等區(qū)域出現(xiàn)侵襲性新生血管。這些血管脆弱、極易破裂，導致脂質(zhì)和血液成分滲漏并并積聚于視網(wǎng)膜層間，壓迫感光細胞與色素上皮細胞，進而引起其退化與死亡。

作為光感受器分布最密集的區(qū)域，位于視網(wǎng)膜中央的黃斑在此過程中往往承受最嚴重的不可逆損傷。患者視野中央?yún)^(qū)域如同被一個逐漸擴大的“黑洞”所遮蔽，最終只能依賴余光辨認周圍的一切。

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針對AMD的治療，早期的激光光凝療法和光動力療法等主要通過破壞異常新生血管來延緩疾病進展。但由于無法從根源阻斷血管生成，這些方法作用有限，患者也需要反復(fù)接受治療。

進入21世紀后，科學界對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的深入理解，終于為濕性AMD治療帶來了轉(zhuǎn)機。

從源頭阻止破壞信號，濕性AMD治療迎轉(zhuǎn)機

在健康生理狀態(tài)下，VEGF能維持眼部脈絡(luò)膜毛細血管的正常發(fā)育，并保障視網(wǎng)膜神經(jīng)元的血液供應(yīng)，從而避免其因缺血而凋亡。然而，當VEGF在眼內(nèi)過度表達時，便會異常激活黃斑區(qū)的新生血管生成，最終導致不可逆的中心視力損傷。

基于該機制，2004年，Macugen（pegaptanib）于2004年獲美國FDA批準，成為首個獲FDA批準治療濕性AMD的抗VEGF療法。其作用機制猶如一把精準的“鑰匙”，能夠特異性地鎖定并阻斷主要致病亞型VEGF-A165，從而幫助患者改善視力。然而，除VEGF-A165外，其他VEGF亞型在疾病進程中同樣發(fā)揮著重要作用，而Macugen的高特異性也意味著其抑制范圍相對有限。

盡管如此，Macugen的成功上市無疑是一次重要的“破冰之旅”，它首次從臨床層面驗證了通過玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物這一治療途徑的安全性與可行性。

不久之后，一款真正意義上改變濕性AMD治療格局的新藥也隨之登上了歷史舞臺。

由基因泰克（Genentech，現(xiàn)為羅氏旗下子公司）開發(fā)的Lucentis（ranibizumab，雷珠單抗）是一款人源化抗VEGF單克隆抗體片段。如果說Macugen是“專屬鑰匙”，Lucentis則堪稱“萬能鑰匙”——它能以高親和力結(jié)合并抑制所有VEGF-A亞型，實現(xiàn)更廣泛的靶向阻斷。

在關(guān)鍵性3期臨床試驗中，Lucentis展現(xiàn)出卓越的療效：每月接受Lucentis玻璃體注射的患者中，超過94%成功阻止了視力進一步喪失，而對照組這一比例僅約62%。該產(chǎn)品的的療效也明顯優(yōu)于傳統(tǒng)光動力療法。基于這些數(shù)據(jù)，Lucentis于2006年獲批上市，并迅速成為全球濕性AMD的治療標準方案。

2011年，拜耳（Bayer）和再生元（Regeneron）公司共同推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普）進一步優(yōu)化了抗VEGF治療策略。這是一種設(shè)計靖巧的重組融合蛋白，它融合了VEGF受體1和2的結(jié)合域，能夠高親和力地結(jié)合VEGF-A、VEGF-B以及胎盤生長因子，作用持續(xù)時間更長。患者在初始三個月內(nèi)每月注射，之后僅需每兩個月注射一次，療效與每月注射Lucentis相當。這意味著患者的年度注射次數(shù)由12次降至8次，既減輕了治療負擔，也降低了頻繁注射的潛在風險，為長期疾病管理提供了更具可持續(xù)性的新選擇。

雙信號通路帶來“一石二鳥”新策略

隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，科學家發(fā)現(xiàn)部分濕性AMD患者對抗VEGF藥物的應(yīng)答不佳或易產(chǎn)生耐藥。為改善此類患者的治療效果，研究開始轉(zhuǎn)向探索第二條與血管生成相關(guān)的信號通路。

血管生成素-2（Ang-2）作為一種同時參與血管生成和炎癥過程的細胞因子，被證實與VEGF-A具有協(xié)同作用。兩者共同破壞血管穩(wěn)定性，促進形成滲漏的新生血管并加劇炎癥反應(yīng)，從而推動包括濕性AMD在內(nèi)的視網(wǎng)膜疾病進展。因此，同時靶向Ang-2與VEGF-A成為濕性AMD治療開發(fā)的新方向。

2022年1月，基因泰克研發(fā)的雙特異性抗體Vabysmo（faricimab，法瑞西單抗）獲FDA批準上市，成為首款用于眼科疾病治療的雙特異性抗體。該藥可同時靶向Ang-2和VEGF-A，實現(xiàn)“一石二鳥”的阻斷效果。

值得一提的是，Vabysmo首次獲配的適應(yīng)癥不僅包括濕性AMD，還涵蓋糖尿病性黃斑水腫（DME）。DME影響全球超2000萬人，是導致工作年齡成年人視力喪失的主要原因。這種疾病是由于高血糖水平導致視網(wǎng)膜血管受損、液體滲漏，引起黃斑腫脹與視力下降。

在針對濕性AMD和DME的臨床試驗中，Vabysmo展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：患者每4個月接受一次給藥，其視力改善效果與每2個月一次的標準抗VEGF治療相當甚至更優(yōu)，且安全性與耐受性良好。2024年公布的數(shù)據(jù)進一步顯示，經(jīng)四年Vabysmo治療后，超過90%的DME患者達到解剖學上“病灶消失”的標準。

此外，F(xiàn)DA還于2023年再次批準Vabysmo用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO），這進一步拓展了該藥在視網(wǎng)膜血管疾病中的應(yīng)用范圍，為更多患者提供了新的治療希望。

更多創(chuàng)新策略為患者“點亮”失去的世界

除現(xiàn)有療法外，還有多種在研創(chuàng)新治療策略正在為AMD患者帶來新的希望。

在濕性AMD領(lǐng)域，基因療法展現(xiàn)出顯著潛力。例如，REGENXBIO與艾伯維共同開發(fā)的在研療法ABBV-RGX-314，采用AAV8病毒載體遞送編碼抗VEGF抗體片段的基因，使眼內(nèi)持續(xù)表達具有VEGF抑制功能的蛋白，從而長期抑制新生血管生成和視網(wǎng)膜液體積聚。2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，濕性AMD患者在接受該療法9個月后，抗VEGF注射治療負擔降低了97%。

另一款基因療法4D-150同樣表現(xiàn)突出，它能同時抑制VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C及PlGF四種促血管生成因子。在濕性AMD的2期試驗中，高劑量組患者年化抗VEGF注射需求下降89%，且63%的患者在治療后24周內(nèi)無需任何補充注射。

在干性AMD方面，近年也迎來關(guān)鍵突破。當?shù)貓D樣萎縮（GA）——干性AMD的終末期表現(xiàn)——發(fā)生時，過量補體活化導致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜細胞不可逆死亡。針對這一機制，2023年FDA先后批準了兩款靶向補體系統(tǒng)的療法：Syfovre（pegcetacoplan）通過抑制C3補體蛋白發(fā)揮作用，而Izervay（avacincaptad pegol）作為RNA適配體藥物靶向C5補體蛋白。它們成為全球首批獲批用于治療干性AMD相關(guān)地圖樣萎縮的藥物，標志著該領(lǐng)域治療進入新階段。

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一體化平臺賦能眼科新藥研發(fā)

隨著各類創(chuàng)新療法的不斷涌現(xiàn)，過去被視為不可逆轉(zhuǎn)的AMD，如今已能夠?qū)崿F(xiàn)有效控制，越來越多患者重獲清晰視力的希望被點燃。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中助力合作伙伴，加速治療AMD的創(chuàng)新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實驗室來到患者身邊。

例如，藥明康德生物學業(yè)務(wù)平臺體內(nèi)藥理學部眼科藥效平臺專注于眼部疾病的研究與治療，驗證了多種眼部疾病模型，同時可以提供系統(tǒng)的眼科藥效評價、non-GLP安全性評價、PK分析等服務(wù)。此外，藥明康德DMPK已建立臨床前動物眼科藥代評價平臺，能夠熟練操作臨床前大小動物的各種眼局部給藥、各種眼部細分組織的樣品采集和藥物濃度分析。藥明康德DMPK的定量全身放射自顯影技術(shù)（QWBA）平臺可用于評價眼科藥物在臨床前動物眼部各精細組織的分布情況，為客戶的新藥研發(fā)提供助力。

展望下一個25年，我們相信還將有更多高效治療藥物走向臨床，為患者“點亮”那曾經(jīng)逐漸黯淡的視覺世界。正如藥明康德所秉持的愿景：“讓天下沒有難做的藥，難治的病。”在這條追光的道路上，我們期待更多有效療法能加速到來，助力每一位AMD患者擁抱更加明亮、充滿希望的未來。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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