乙肝“功能性治愈”，再次傳來好消息

乙肝功能性治愈有望從夢想照進現實。

11月7日—11日在華盛頓舉辦的2025年美國肝病學會年會（AASLD 2025）上，南方醫科大學南方醫院侯金林教授團隊展示最新數據，星曜坤澤生物的兩款抗乙肝病毒藥物HT-101+HT-102聯合療法在II期研究中表現出良好效果，20周內乙肝表面抗原清除率最高達到90%，刷新乙肝功能性治愈新紀錄。

除此之外，近期不斷有令人振奮的消息傳來。

9月15日，來恩生物的LioCyx-M004獲FDA批準開展Ib/2期臨床試驗，成為全球首個獲得FDA批準用于慢性乙型肝炎（CHB）治療的TCR-T細胞療法，也是首個獲得FDA快速通道資格的乙肝病毒特異性TCR-T療法。

9月22日，悅康藥業的乙型肝炎siRNA新藥YKYY013注射液，獲得FDA批準開展用于治療CHB病毒感染的臨床試驗。就在同一個月，恒瑞醫藥HRS-5635和蘇州星曜坤澤HT-101兩款siRNA乙肝創新藥，雙雙被CDE納入突破性療法。

各種技術路線競相突破，乙肝治療領域正掀起一場前所未有的創新浪潮。

百億市場亟待開發

乙肝治療是一個“看似飽和、實則亟待創新性突破”的市場，蘊含著巨大的商業價值。

首先，乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的以肝臟炎癥為特征的傳染性疾病，感染后可能發展為慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。作為一種會引起多器官損害的傳染性疾病，乙肝難治愈且易復發，需長期甚至終身用藥。

其次，乙肝患者基數龐大。根據《2024年全球肝炎報告》，2022年全球約有2.54億人為慢性HBV感染者。而我國是乙肝大國，全球乙肝患者三分之一在中國。據《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》顯示，我國慢性乙型肝炎病毒感染者約為8600萬，慢性乙型肝炎患者約為2000萬至3000萬例。

再者，現有療法存在局限性，仍存在較大未被滿足的臨床需求。

目前，乙肝主要治療手段為核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素。其中，NAs藥物具有抗病毒能力強、口服方便等優點，但療程長，大多數患者需要長期用藥以減少復發，而且單藥治療HBsAg（乙型肝炎表面抗原）清除率僅為0—3%；干擾素的優點在于療程短而固定、不易耐藥，單藥治療一年HBsAg清除率較高（3%—11%），但抗病毒能力弱，且需要注射。

乙肝治療藥物/圖源：西部證券研報

由于單藥療效有限，臨床上主流的治療方案逐漸轉向聯合用藥。據臨床研究表明，NAs聯合干擾素能夠將HBsAg清除率提升到接近30%，部分優勢患者的清除率能夠達到80%。

即便如此，臨床上仍然期盼著一些能彌補上述局限性的全新療法。

就像攻克丙肝一樣，醫學界一直希望能夠實現乙肝的“完全治愈”，即血清HBsAg檢測不到，cccDNA（共價閉合環狀DNA）和整合HBV DNA被清除。然而，由于cccDNA轉錄受到宿主細胞表觀遺傳機制的調節而穩定存在，目前缺少特異性靶向cccDNA的藥物，完全治愈較難實現。

因此，臨床治愈（功能性治愈）成為現階段國內外CHB防治指南公認的理想治療目標，也就是停止治療后HBsAg持續陰性，伴或不伴抗-HBs出現，HBV DNA低于最低檢測下限，肝臟生物化學指標正常，肝細胞內仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。簡言之，就是以臨床癥狀消失、肝功能正常為目標。

龐大的患者人群疊加現有療法的局限性，對應著廣闊的市場前景。根據弗若斯特沙利文預測，隨著乙肝診療率逐步提升，以及更多乙肝治療創新藥物上市，中國乙肝藥物市場規模預計將呈現大幅增長，預計到2030年將達到723億元。

多技術路線探索

現有療法雖然能控制病情，但遠未令人滿意。巨大的臨床與市場缺口，為所有敢于挑戰乙肝功能性治愈的藥企提供了歷史性機遇。

目前，針對乙肝適應癥的直接抗病毒藥物研發正在如火如荼地進行中，包括衣殼抑制劑、反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、HBsAg抑制劑等。

（1）衣殼抑制劑

衣殼自組裝為病毒生命周期的關鍵步驟且具有極強的保守性，衣殼抑制劑可干擾HBV衣殼組裝，從而強烈抑制HBV復制及成熟病毒顆粒的產生。

目前全球尚無針對乙肝的衣殼抑制劑獲批上市，已進入臨床階段的管線包括東陽光藥甲磺酸莫非賽定（GLS4）、廣生堂GST-HG141（奈瑞可韋）、摯盟醫藥ZM-H1505R（Canocapavir，科諾卡帕韋）、Aligos Therapeutics的衣殼組裝調節劑（CAM）前藥ALG-000184等，其中前三者均已進入臨床III期階段。

ALG-000184是具有皮摩爾效力的泛基因型II型衣殼組裝調節劑（CAM-E），正在開展II期研究。根據2025亞太肝病學會（APASL）年會公布的臨床數據顯示，300mg ALG-000184單藥治療96周可在慢性HBV感染受試者中實現持續、顯著的HBV DNA抑制，且無病毒突破。

（2）ASO藥物

ASO是小核酸藥物研發的熱點。小核酸藥物具有高度的靶向性，可以通過堿基互補配對原則，與乙肝病毒的mRNA或其他關鍵RNA序列結合，而且還能影響cccDNA的轉錄過程，讓cccDNA處于“沉默”狀態，從而實現乙肝的功能性治愈。

目前，已進入臨床階段的乙肝ASO藥物，包括Ionis Pharmaceuticals開發并授權葛蘭素史克的Bepirovirsen（GSK836/IONIS-HBVRx）和IONIS-HBV-LRx、浩博醫藥的非偶聯型ASO藥物AHB-137等。

Bepirovirsen全球進度最快，有望成為全球首個“功能性治愈”慢性乙型肝炎的藥物，預計2026年公布III期數據，并向美國、歐盟、中國、日本提交上市申請。根據IIa期臨床研究，Bepirovirsen 300mg治療29天可降低HBsAg水平，且安全性和耐受性良好。根據B-Together研究，Bepirovirsen治療24周后，35%的患者達到HBsAg清除。

（3）siRNA療法

siRNA療法可以抑制HBV抗原表達，阻斷病毒復制，減輕免疫耐受，還能抑制來自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。

目前全球尚無乙肝siRNA藥物獲批上市，已進入臨床階段的管線包括Vir Biotechnology的VIR-2218（elebsiran，BRII-835），GSK的GSK5637608（JNJ-3989）、Arbutus Biopharma的AB-729、瑞博生物RBD1016（SR016）、恒瑞醫藥HRS-5635等。

全球慢性乙肝（HBV靶點）siRNA藥物研發進展/圖源：國泰海通證券研報

近期，星曜坤澤公布其HT-101（乙肝siRNA）+HT-102（乙肝中和抗體）聯合療法，為全球慢性乙肝患者帶來了治愈新希望。Ib/IIa期研究結果顯示，在聯合治療組中，高劑量組中有90%的患者在第20周時實現了HBsAg清除，刷新乙肝功能性治愈新紀錄；基線HBsAg水平較低的患者，20周后全部實現表面抗原轉陰；HT-101和HT-102單藥及聯合治療總體安全且耐受良好。

各組HBsAg下降趨勢（第0–20周）/圖源：南方醫科大學國際交流與合作處官微

（4）HBsAg抑制劑

HBsAg抑制劑是一種針對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的藥物，主要是核酸聚合物NAPs，通過阻斷HBsAg和亞病毒顆粒的釋放以控制HBV的復制和感染過程。

目前，已進入臨床階段的HBsAg抑制劑，包括Replicor的REP2139/REP2165、廣生堂的GST-HG131和GST-HG121等。

中國藥企搶灘

從目前發展與布局情況看，各種技術路線都能看到中國藥企的身影。

例如，廣生堂在2015年提出乙肝臨床治愈路線圖“登峰計劃”，通過GST-HG141、GST-HG131、GST-HG121及現有NAs抗乙肝病毒藥物多靶點聯合用藥，實現乙肝臨床治愈。

GST-HG141（奈瑞可韋）是一種新型口服乙肝病毒核心蛋白調節劑，針對乙肝病毒復制的多個關鍵環節產生作用，既能有效抑制乙肝病毒的核衣殼組裝，又通過源頭上阻斷HBV在肝細胞核脫殼，從而耗竭cccDNA儲備池，是乙肝臨床治愈的關鍵環節。目前，該藥已進入III期階段。

Ib期和II期臨床結果顯示，GST-HG141安全性良好，具有優異的HBVDNA和pgRNA抑制效果，同時間接體現了對cccDNA的耗竭作用，展現出不同于核苷類似物的作用機制及與核苷類似物的協同效應。

GST-HG131是全球首個完成II期臨床研究的口服HBsAg抑制劑，能夠誘導HBV-RNA降解，降低HBsAg水平，且具有良好的安全性。在臨床II期研究中，GST-HG131在病人服用12周后從基線降低血清表面抗原值平均為0.9log IU/ml，最高達1.64log IU/ml；更重要的是，GST-HG131僅使用三個月就可將76.5%的乙肝病人血清表面抗原水平降低到100IU/ml以下。

GST-HG131能在乙肝病人上顯著降低HBsAg，而且正在開展聯合GST-HG141挑戰乙肝臨床治愈的II期研究。

另一款HBsAg抑制劑GST-HG121正在開展I期研究，基礎研究表明可有效地抑制HBsAg表達，降低乙肝表面抗原滴度，有望提高乙肝表面抗原轉陰率。

廣生堂的乙肝療法管線/圖源：2025年半年度報告

中國生物制藥布局了多款慢性乙肝治療藥物，包括TQA3038（siRNA療法）、TQA3334（TLR-7激動劑）、TQA3810（TLR-8激動劑），均已處于II期臨床。

東陽光藥布局了核心蛋白變構調節劑（CpAM）甲磺酸莫非賽定膠囊（GLS4），還基于GLS4改良出一款已處于II期階段的CAM藥物福瑞賽定（Freethiadine），而且siRNA藥物HECN30227已申報臨床，可同時消除cccDNA和intDNA來源的HBsAg。

恒瑞醫藥的新一代肝靶向HBV的siRNA藥物HRS-5635，是新型共價偶聯三觸角型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的雙鏈小干擾RNA。

根據單藥治療慢乙肝的II期研究結果顯示，HRS-5635有提高慢乙肝功能性治愈的潛力，且同時具備良好的安全性特征。此外，HRS-5635聯合聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）治療慢乙肝的II期研究正在進行中。

騰盛博藥從VBI Vaccines, Inc.引進的治療性疫苗BRII-179（VBI-2601）已處于臨床II期。根據2025年AASLD上發布的ENSURE II期研究隊列4治療結束（EOT）后24周的隨訪結果，BRII-179抗-HBs應答者HBsAg下降速度更快、幅度更大，支持BRII-179在實現更快速、更持久HBsAg清除及潛在縮短PEG-IFNα治療周期方面的潛力。

此外，騰盛博藥從Vir Biotechnology引進的GalNAc偶聯siRNA藥物VIR-2218，聯合聚乙二醇干擾素α治療HBV顯示出優異的HBsAg清除率，目前處于II期臨床。

值得一提的是，星漢德生物的HBV特異性TCR-T細胞療法SCG101，在治療晚期HBV相關肝細胞癌患者中展現出令人矚目的抗病毒和抗腫瘤雙重效果，

根據2025歐洲肝臟研究協會（EASL）大會公布的臨床數據，患者在接受單次SCG101輸注治療后，全部獲得血清HBsAg快速斷崖式下降，其中高達94%的患者HBsAg在28天內降幅達到1.0-4.6log，并在長達一年的隨訪期間患者HBsAg持續維持在低于100IU/mL的水平。當中有23.5%的患者在接受治療后的21天內實現HBsAg完全清除，并且在整個隨訪期內一直保持在清除狀態。

結語

乙肝藥市場正迎來多技術路線競逐的黃金時代，全球藥企圍繞“功能性治愈”這一目標展開了激烈競逐。

可以預見的是，未來這一領域將迎來更多創新藥物，為改寫乙肝治療格局帶來希望。

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