HIV治愈線索：下一位“柏林病人”擁有強(qiáng)大的自然殺傷細(xì)胞

目前尚不清楚十位在接受干細(xì)胞移植后治愈HIV的人是如何成功清除病毒的，因?yàn)檫@些病例具有不同的可能促成無需抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物而持續(xù)緩解的因素。

但在10月份舉行的歐洲艾滋病大會(huì)上公布的新結(jié)果表明，在一個(gè)病例中，異常高效的自然殺傷細(xì)胞可能發(fā)揮了作用。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以無限期地抑制HIV，但該病毒會(huì)將其基因藍(lán)圖整合到宿主細(xì)胞中，并建立起一個(gè)幾乎無法根除的持久病毒庫(kù)。

只有少數(shù)人在因治療癌癥而接受干細(xì)胞移植后得以治愈HIV，始于2008年的首位"柏林病人"蒂莫西·雷·布朗。

在2024年國(guó)際艾滋病大會(huì)上，研究人員介紹了"下一位柏林病人"，這是一名德國(guó)男子，他在接受干細(xì)胞移植治療急性髓系白血病后似乎得到治愈，這使他成為第七個(gè)此類病例。

這位匿名的60歲男子于2009年診斷出HIV感染，并于2015年10月接受了移植。他于2018年9月停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，七年后的今天仍保持HIV緩解狀態(tài)。

研究人員仍在試圖弄清楚，為什么這些人能夠治愈，而其他一些接受類似移植的HIV陽(yáng)性患者卻沒有如此幸運(yùn)。

布朗以及其他六人——"倫敦病人"、"杜塞爾多夫病人"、"希望之城病人"、"法國(guó)病人"、"芝加哥病人"和"奧斯陸病人"——在接受來自純合子捐贈(zèng)者的干細(xì)胞后得到治愈，這些捐贈(zèng)者攜帶兩個(gè)拷貝的罕見CCR5-Δ32基因突變，該突變會(huì)禁用大多數(shù)HIV毒株用來進(jìn)入細(xì)胞的受體。

但"紐約病人"接受了混合移植：既有攜帶CCR5-Δ32突變的臍帶血細(xì)胞，也有無此突變的成人干細(xì)胞；"下一位柏林病人"接受的干細(xì)胞來自僅有一個(gè)拷貝該突變的雜合子捐贈(zèng)者；而"日內(nèi)瓦病人"接受的則是沒有該突變的野生型干細(xì)胞。

這些患者在移植前接受了不同的化療預(yù)處理方案，有些還接受了放療，并且他們發(fā)生移植物抗宿主病的嚴(yán)重程度各不相同，這種疾病在供體免疫細(xì)胞攻擊受體身體時(shí)發(fā)生。"日內(nèi)瓦病人"還使用了免疫調(diào)節(jié)藥物魯索替尼，該藥可能有助于縮小HIV病毒庫(kù)。一些專家認(rèn)為，移植前已有病毒庫(kù)的大小可能影響移植后治愈的可能性。

"這不全是關(guān)于CCR5-Δ32，"墨爾本大學(xué)彼得·多爾蒂研究所的HIV治愈專家、醫(yī)學(xué)博士莎倫·萊文在關(guān)于"下一位柏林病人"病例的媒體簡(jiǎn)報(bào)會(huì)上說。"多種因素可能在緩解中發(fā)揮作用"，并且這些因素可能因人而異。

強(qiáng)大的NK細(xì)胞

為了尋找更多線索，漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的博士生蒂莫·特倫克納及其同事對(duì)"下一位柏林病人"在干細(xì)胞移植后的免疫反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)分析。

正如2024年報(bào)道的那樣，該男子是CCR5-Δ32雜合子，意味著他在移植前有一個(gè)該突變的拷貝，因此對(duì)HIV具有部分抵抗力。他的病毒載量較低，并且在診斷后推遲了幾年才開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

然而，在此期間他的CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，表明病毒仍在復(fù)制并損害他的免疫系統(tǒng)，因此他并非"精英控制者"。移植后，他的血漿病毒載量持續(xù)受到抑制，在外周血細(xì)胞中未檢測(cè)到HIV DNA，腸道活檢病毒檢測(cè)呈陰性。

研究人員無法在實(shí)驗(yàn)室中誘導(dǎo)他的CD4細(xì)胞產(chǎn)生病毒。未檢測(cè)到HIV特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并且他的HIV抗體水平在下降，這表明沒有殘留的病毒來觸發(fā)免疫反應(yīng)。

特倫克納的團(tuán)隊(duì)特別對(duì)該男子的自然殺傷細(xì)胞進(jìn)行了深入的表型分析和功能測(cè)試。B細(xì)胞和T細(xì)胞屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，靶向特定的病毒感染的細(xì)胞或惡性細(xì)胞；而NK細(xì)胞屬于先天免疫系統(tǒng)，具有更廣泛的、非特異性的活性。

研究人員指出，在HIV治愈研究中，對(duì)NK細(xì)胞的研究日益增多，因?yàn)槟承㎞K細(xì)胞亞群與自然控制HIV、增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性以及減少病毒庫(kù)有關(guān)。

能夠在不使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的情況下自然控制病毒的"精英控制者"通常表現(xiàn)出更高的HIV特異性ADCC活性，而唯一取得中等成功效果的HIV疫苗試驗(yàn)也將ADCC確定為保護(hù)性相關(guān)因素。

研究人員對(duì)該男子的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行了殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體基因分型，并使用流式細(xì)胞術(shù)和針對(duì)利妥昔單抗包被的靶細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化ADCC測(cè)定法分析了他的NK細(xì)胞。

通過一種顯示針對(duì)HIV Env蛋白活性的測(cè)定法，隨時(shí)間推移測(cè)試了血漿樣本中的HIV特異性ADCC能力。并將其與五名精英控制者的血漿以及正在評(píng)估用于HIV預(yù)防和治療的廣譜中和抗體的效果進(jìn)行了比較。

與HIV陰性者、巨細(xì)胞病毒檢測(cè)陽(yáng)性者以及其他干細(xì)胞移植接受者相比，該男子體內(nèi)特定NK細(xì)胞亞群的頻率顯著更高。NKG2A是一種調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性的免疫檢查點(diǎn)。CD57表達(dá)在成熟的、不再增殖但具有強(qiáng)大細(xì)胞殺傷能力的NK細(xì)胞上。

這些NK細(xì)胞并未表現(xiàn)出適應(yīng)性免疫的特征，但在遇到靶細(xì)胞時(shí)仍能貢獻(xiàn)于ADCC活性。在移植前后收集的血漿顯示出高水平的HIV特異性ADCC活性，超過了精英控制者，但在移植幾年后急劇下降。該男子產(chǎn)生了高效力的抗體——比廣譜中和抗體效力更強(qiáng)——能有效地靶向他自身感染的HIV毒株。

研究人員總結(jié)道："這些數(shù)據(jù)——連同首例移植野生型CCR5供體細(xì)胞后實(shí)現(xiàn)HIV-1緩解的病例的發(fā)現(xiàn)——表明，NK細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制可能對(duì)調(diào)節(jié)HIV病毒庫(kù)有潛在貢獻(xiàn)，且不依賴于CCR5-Δ32純合性。"

這些發(fā)現(xiàn)表明，促進(jìn)NK細(xì)胞活性的療法可能有助于在未接受干細(xì)胞移植的HIV感染者中實(shí)現(xiàn)功能性治愈，因?yàn)楦杉?xì)胞移植對(duì)于沒有致命癌癥的患者來說風(fēng)險(xiǎn)過高。

例如，其他研究人員今年夏天報(bào)告，一種名為Anktiva的IL-15受體"超級(jí)激動(dòng)劑"（可激活NK細(xì)胞和CD8殺傷性T細(xì)胞）可能有助于延遲或限制接受廣譜中和抗體治療者的病毒反彈。

在會(huì)議上討論該病例發(fā)現(xiàn)的巴黎巴斯德研究所的邁克爾·米勒-特魯特溫博士表示："如果我們可以誘導(dǎo)其他患者產(chǎn)生像該患者那樣的針對(duì)HIV的先天免疫反應(yīng)，這將拓寬我們尋求可能治愈方法的途徑范圍。"