衰老不是磨損，而是泄漏！Nature揭示炎癥新源頭！

衰老長(zhǎng)期以來(lái)被視為身體自然磨損的結(jié)果，但最新研究卻提出了一個(gè)顛覆性的觀點(diǎn)：衰老并非單純的“磨損”，而是一種由“泄漏”引發(fā)的內(nèi)在過(guò)程。2025年9月，Nature期刊發(fā)表題為Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸失衡使核糖核苷酸錯(cuò)誤摻入mtDNA，導(dǎo)致mtDNA不穩(wěn)定并激活免疫反應(yīng)，引發(fā)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。該過(guò)程可通過(guò)外源性補(bǔ)充脫氧核苷酸抑制，并進(jìn)一步揭示核苷酸代謝失衡在衰老和炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

一、差異表達(dá)：揭示炎癥的遲發(fā)性激活

通過(guò)NanoString轉(zhuǎn)錄組分析，作者發(fā)現(xiàn)Mgme1?/?小鼠在70周齡時(shí)表現(xiàn)出干擾素刺激基因（ISG）的顯著上調(diào)，而在年輕小鼠（10–55周）中未觀察到類似變化，表明ISG上調(diào)并非一開(kāi)始就發(fā)生，而是隨著年齡積累，逐漸激活。這揭示了一個(gè)非常有趣的現(xiàn)象：衰老引起的免疫表型是一個(gè)遲發(fā)性反應(yīng)，隨著時(shí)間的推移才逐漸顯現(xiàn)。這種免疫反應(yīng)在全身范圍內(nèi)普遍存在，包括腎臟、肝臟、心臟和肌肉等多個(gè)組織。通過(guò)數(shù)字PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Mgme1?/?小鼠胞質(zhì)中mtDNA顯著積累，推測(cè)線粒體DNA外泄激活cGAS–STING通路，觸發(fā)慢性炎癥，提示基因缺失在時(shí)間積累下轉(zhuǎn)變?yōu)槁悦庖叻磻?yīng)的驅(qū)動(dòng)因素。（如圖1）

二、差異影響表型：STING通路的核心作用。

為了驗(yàn)證Mgme1缺失引發(fā)的免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了雙基因小鼠模型（Mgme1?/?與Mgme1?/?Sting1mut/mut），進(jìn)一步驗(yàn)證了STING通路的核心作用。NanoString轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Mgme1?/?小鼠腎臟中ISG顯著上調(diào)，而在STING缺失小鼠中，這一上調(diào)幾乎完全消失，表明STING是Mgme1缺失誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的核心介質(zhì)。在Mgme1缺失的細(xì)胞（MEFs）中，線粒體DNA外泄明顯，而STING缺失小鼠無(wú)法激活免疫反應(yīng)。PAS染色與免疫組化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Mgme1?/?小鼠的腎小管硬化與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)顯著，而STING突變小鼠中的這些損傷得到緩解。這一系列實(shí)驗(yàn)揭示了Mgme1缺失→mtDNA外泄→STING激活→炎癥與組織損傷的完整機(jī)制鏈條。這一發(fā)現(xiàn)暗示衰老相關(guān)的慢性炎癥可能源自細(xì)胞內(nèi)部的遺傳物質(zhì)泄漏，而非外源感染。（如圖2）

三、機(jī)制探討：mtDNA復(fù)制缺陷與免疫激活

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)siRNA下調(diào)mtDNA復(fù)制相關(guān)酶，發(fā)現(xiàn)抑制mtDNA復(fù)制酶時(shí)，ISG表達(dá)顯著升高，提示mtDNA復(fù)制缺陷可能觸發(fā)STING依賴的免疫反應(yīng)。dPCR和LC-MS分析顯示，Mgme1缺失小鼠中dNTP水平顯著下降，影響了mtDNA復(fù)制穩(wěn)定性。下一代測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，Mgme1缺失阻礙了mtDNA復(fù)制起始位點(diǎn)的啟動(dòng)，Mgme1缺失導(dǎo)致mtDNA復(fù)制起始位點(diǎn)受阻。這些結(jié)果表明，dNTP缺乏與mtDNA復(fù)制障礙共同作用，最終激活了cGAS–STING通路，引發(fā)免疫反應(yīng)。這一機(jī)制的揭示，不僅解釋了Mgme1缺失如何通過(guò)影響dNTP合成和mtDNA復(fù)制激活免疫信號(hào)通路，也為開(kāi)發(fā)免疫抑制藥物或線粒體保護(hù)策略提供了理論支持。（如圖3）

四、轉(zhuǎn)化探索：核糖核苷酸不平衡與mtDNA復(fù)制不穩(wěn)定

進(jìn)一步研究使用LC-MS和HydEn-seq技術(shù)分析Mgme1?/?與Yme1l?/?小鼠細(xì)胞中的rNTP和dNTP水平變化，發(fā)現(xiàn)rNTPs（如rA、rG）顯著升高，尤其是在mtDNA中，提示核糖核苷酸不平衡影響mtDNA穩(wěn)定性。Southern雜交和RNase H2處理驗(yàn)證了rNTP的過(guò)度摻入，導(dǎo)致mtDNA不穩(wěn)定，并激活STING通路。結(jié)合dNTP水平下降的發(fā)現(xiàn)，研究揭示了dNTP不足如何導(dǎo)致mtDNA復(fù)制缺陷并激活免疫反應(yīng)。最終，研究將這一機(jī)制與線粒體功能障礙和免疫系統(tǒng)激活聯(lián)系起來(lái)，為抗衰老與免疫抑制治療策略的研發(fā)提供了理論支持。此研究不僅闡明了核糖核苷酸不平衡與mtDNA復(fù)制不穩(wěn)定如何激活免疫反應(yīng)，還提出rNTPs過(guò)度摻入可能成為衰老及相關(guān)免疫疾病的重要機(jī)制。

五、從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化：核苷酸代謝紊亂的可干預(yù)性

研究通過(guò)輻射誘導(dǎo)的衰老IMR90細(xì)胞和體外實(shí)驗(yàn)，篩選出rNTP與dNTP比例失衡對(duì)mtDNA穩(wěn)定性和免疫反應(yīng)的影響。外源性脫氧核苷酸補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了代謝紊亂與衰老相關(guān)炎癥的可干預(yù)性。研究表明，補(bǔ)充脫氧核苷可以恢復(fù)dNTP水平，抑制mtDNA外泄及相關(guān)免疫炎癥，為抗衰老和免疫調(diào)節(jié)提供新思路。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞中rNTP異常摻入通過(guò)激活cGAS–STING途徑，顯著增強(qiáng)SASP。外源補(bǔ)充脫氧核苷成功逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，提出了通過(guò)恢復(fù)核苷酸平衡抑制衰老相關(guān)免疫反應(yīng)的治療策略。（如圖5）

六、重新定義衰老的科學(xué)意義

圖6揭示了衰老過(guò)程中dNTP池枯竭和rNTP積累的關(guān)鍵作用。核苷酸池失衡導(dǎo)致rNMPs摻入mtDNA，引發(fā)mtDNA不穩(wěn)定和斷裂，最終通過(guò)mtDNA泄漏激活免疫反應(yīng)，維持SASP。補(bǔ)充dNTPs可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，證明該機(jī)制在衰老中起重要作用。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的衰老理解，提出衰老不僅是外部磨損，更是內(nèi)部代謝紊亂引發(fā)的免疫激活。恢復(fù)核苷酸代謝平衡或?yàn)榭顾ダ虾兔庖哒{(diào)節(jié)治療提供新路徑。（圖6）

文章最后的十張擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖共同構(gòu)建了一個(gè)完整且堅(jiān)實(shí)的證據(jù)鏈。

首先，通過(guò)定義表型（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1），揭示MGME1缺失引發(fā)的炎癥反應(yīng)和線粒體損傷；接著，通過(guò)驗(yàn)證通路（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2, 3），證明炎癥反應(yīng)是通過(guò)cGAS-STING-TBK1通路介導(dǎo)的；隨后，闡明機(jī)制（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4, 5），展示cGAS定位變化及mtDNA外泄是激活該通路的信號(hào)源；進(jìn)一步深入挖掘（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6, 7, 8），發(fā)現(xiàn)復(fù)制過(guò)程、核苷酸池平衡和POLγ抑制是導(dǎo)致炎癥的上游根源；最后，通過(guò)提升意義（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9, 10），在衰老模型和多種組織中進(jìn)行了驗(yàn)證，證明這一機(jī)制具有廣泛的生理相關(guān)性。