中山大學鞠懷強/徐瑞華最新Nature子刊

盡管轉化生長因子-β（TGFβ）通路在癌癥進展中起著眾所周知的作用，但針對該途徑的治療在臨床上大多失敗。這表明對TGFβ功能的理解尚不完整。

2025年11月14日，中山大學鞠懷強及徐瑞華共同通訊在Nature Communications（IF=15.7）在線發表題為“A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer”的研究論文。在這里研究展示了這種治療失敗根源于一個根本悖論：雖然TGFβ促進胃癌中的惡性特征，但許多癌細胞對其強烈的腫瘤抑制作用仍然敏感。

研究發現這種抑制通過調節二氫脂酰胺脫氫酶（DLD）來抑制細胞的能量代謝。因此，廣泛阻斷TGFβ通路可以無意中釋放腫瘤生長的自然抑制。基于這一見解，研究證明在胃癌模型中，使用抑制劑靶向這一代謝脆弱點，并聯合抗 TGFβ 藥物，可顯著提升治療效果。這種聯合治療策略為克服現有療法的局限性提供了新的思路。

胃癌（GC）因其隱蔽的發病、晚期診斷、高度異質性、快速進展以及對現有治療反應差，構成了一項重大的全球健康挑戰。改善GC的治療效果需要更好地理解隨著疾病進展而惡化的惡性特征。盡管轉化生長因子-β（TGFβ）通路已被證實與胃癌的高轉移潛能及不良預后相關，但對TGFβ在腫瘤發生發展中作用的理解仍不明確，且具有語境依賴性，已有研究證據顯示其作用存在矛盾。盡管如此，靶向TGFβ通路的療法在臨床試驗中尚未展現出令人滿意的緩解率或生存獲益，目前尚無此類療法獲批用于癌癥治療。因此，亟需開展進一步研究以解決抗TGFβ療法的局限性，并優化其在胃癌治療方案中的應用。

腫瘤在復雜的微環境中發育，各種物理化學特性影響癌癥的特征。新興證據表明，微環境信號可以通過改變癌癥代謝來影響治療反應。腫瘤微環境（TME）中的關鍵信號分子TGFβ被認為通過轉錄調控關鍵代謝調控因子、轉運蛋白和酶來調控癌癥代謝的多個方面。然而，這種代謝調控在不同癌癥類型和微環境條件下表現出顯著的異質性。重要的是，TGFβ介導的代謝調控機制仍然了解不足。此外，代謝機制如何影響抗TGFβ療法療效有限，以及代謝干預與該療法結合是否能提升治療效果，仍有待探討。

聯合靶向DLD與TGFβ信號通路可提升胃癌模型的治療效果（摘自Nature Communications

本研究表明，盡管TGFβ通路介導的惡性特征在胃癌進展過程中愈發顯著且與不良預后相關，但許多胃癌細胞仍對TGFβ的腫瘤抑制作用保持敏感。TGFβ的這種雙重特性是抗TGFβ療法出現意外促腫瘤效應的重要原因。此外，研究發現代謝調控在介導TGFβ的腫瘤抑制作用中發揮關鍵作用。具體而言，TGFβ可誘導乙酰輔酶A乙酰轉移酶1（ACAT1）與磷酸化SMAD2/3/4復合物相互作用，阻止其向線粒體轉位。這種相互作用會下調二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）賴氨酸430位點（K430）的乙酰化水平，進而抑制其二聚化及與丙酮酸脫氫酶（PDH）和α-酮戊二酸脫氫酶（α-KGDH）酶復合物的整合，最終破壞細胞能量代謝。在胃癌模型中，聯合靶向DLD可有效減輕抗TGFβ療法的促增殖副作用，從而提升其治療效果。綜上，本研究鑒定出ACAT1/DLD軸是TGFβ腫瘤抑制功能中以代謝為核心的效應通路，并提出了一種聯合治療策略以改善胃癌的治療結局。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64997-5