湘雅二醫(yī)院專家發(fā)文揭示1型糖尿病緩解期關(guān)鍵免疫互作機(jī)制

近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心李霞教授與趙斌教授團(tuán)隊在代謝領(lǐng)域權(quán)威期刊《自然·代謝》（Nature Metabolism，IF=20.8）發(fā)表研究論文《IL-21介導(dǎo)的T細(xì)胞與NK細(xì)胞在1型糖尿病緩解期的相互作用機(jī)制》（IL-21 mediates crosstalk between T cells and NK cells during the remission of type 1 diabetes），揭示了1型糖尿病緩解期關(guān)鍵免疫互作機(jī)制。中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科博士雷康、李新羽、鐘婷為共同第一作者。

1型糖尿病（T1D）是一種以T細(xì)胞介導(dǎo)胰島β細(xì)胞破壞為主要病理基礎(chǔ)的自身免疫疾病。臨床上，部分新發(fā)T1D患者在起病后可進(jìn)入短暫的緩解期（“蜜月期”）：此階段殘余β細(xì)胞功能部分恢復(fù)，血糖控制改善，外源胰島素需求下降。然而，該階段的啟動與維持機(jī)制仍未完全闡明，亦缺乏可有效誘導(dǎo)或延長蜜月期的干預(yù)手段，已成為T1D免疫治療與精準(zhǔn)干預(yù)亟待突破的關(guān)鍵瓶頸。

在團(tuán)隊前期發(fā)現(xiàn)致病性T細(xì)胞新亞群并闡明其介導(dǎo)1型糖尿?。═1D）進(jìn)展與緩解機(jī)制的研究基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步將視角拓展至先天免疫系統(tǒng)，系統(tǒng)解析了 CD161?CD4? T細(xì)胞–IL-21–CD226? NK細(xì)胞軸在T1D緩解過程中的關(guān)鍵作用。研究首次提出“輔助性T細(xì)胞—自然殺傷細(xì)胞軸向互作”的免疫調(diào)控模式，為深入理解T1D發(fā)病機(jī)制及探索靶向干預(yù)策略提供了新的思路與理論依據(jù)。

研究基于多組T1D臨床樣本，綜合采用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、流式免疫表型分析與體外功能實驗，并結(jié)合NOD小鼠模型開展多維度體內(nèi)干預(yù)，系統(tǒng)解析了 “CD161?CD4? T細(xì)胞–IL-21–CD226? NK細(xì)胞” 這一關(guān)鍵免疫互作軸在T1D緩解期中的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在T1D進(jìn)展期， CD226? NK細(xì)胞亞群顯著擴(kuò)增，呈現(xiàn)轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)、葡萄糖代謝上調(diào)及細(xì)胞毒性增強(qiáng)等高度激活特征；而在緩解期，該亞群比例明顯下降。與此同時，研究鑒定 CD161?CD4? T細(xì)胞是IL-21的重要來源，其頻率在緩解期同樣降低，并與CD226? NK細(xì)胞活化程度呈顯著正相關(guān)。

進(jìn)一步的體外研究表明，IL-21可通過激活PI3K–AKT–mTOR信號通路，增強(qiáng)CD226? NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能；在體內(nèi)層面，小鼠實驗進(jìn)一步證實，阻斷該互作軸的多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括使用 IL-21敲除（KO）小鼠、IL-21R Fc融合蛋白、mTOR抑制劑雷帕霉素或抗CD226單抗，均可有效延緩糖尿病發(fā)生，減少胰島內(nèi)CD226? NK細(xì)胞浸潤并緩解局部炎癥反應(yīng)。

本研究首次從“適應(yīng)性免疫—先天免疫”協(xié)同調(diào)控的角度，揭示了T1D緩解期（“蜜月期”）免疫穩(wěn)態(tài)重塑與耐受重建的關(guān)鍵機(jī)制，進(jìn)一步加深了對蜜月期免疫學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識。更為重要的是，研究明確了可干預(yù)的關(guān)鍵節(jié)點，為延長乃至人工誘導(dǎo)T1D緩解期提供了新的理論依據(jù)與潛在治療靶點，具有明確的臨床轉(zhuǎn)化價值。

團(tuán)隊近年來聚焦1型糖尿病蜜月期的臨床與免疫研究，系列研究成果發(fā)表在《自然.通訊》（Nature Communications）、《自身免疫雜志》（J of Autoimmunity）、《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）、《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》（JCEM）等雜志。本研究與既往關(guān)于T1D免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控的研究形成連續(xù)性與互補(bǔ)性，進(jìn)一步將研究邊界延伸至適應(yīng)性免疫與固有免疫細(xì)胞互作層面的系統(tǒng)性解析，促進(jìn)了T1D免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的完善與整合。研究團(tuán)隊未來將圍繞T細(xì)胞—NK細(xì)胞互作開展更深入、體系化的機(jī)制研究，并加速推進(jìn)IL-21與CD226相關(guān)靶點的藥物開發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化探索。

瀟湘晨報·晨視頻記者劉暢 通訊員鐘婷

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