強強聯合，協同增效！TGF-β/PD-L1雙靶抑制，引領二代免疫，助力腫瘤免疫治療新突破丨奇點深度

*僅供醫學專業人士閱讀參考

編者按：

免疫治療雖已改變多種癌癥的治療格局，但其療效受限于復雜的免疫抑制性腫瘤微環境，TGF-β與PD-1/PD-L1通路在不同環節協同抑制抗腫瘤免疫反應。本文系統梳理了兩者的互補機制、協同抑制的理論基礎與臨床證據，并聚焦瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）等雙靶點藥物的研發進展，為免疫治療增效提供新思路。隨著“二代免疫”時代到來，雙通路協同干預有望成為提升免疫治療響應率的重要突破口。

近年來，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的腫瘤免疫治療在臨床實踐中取得了革命性進展，已在胃癌等多個癌種中獲批用于一線治療。然而免疫治療整體客觀緩解率（ORR）在多個癌種僅有15%-30%[1]，原發或繼發性耐藥相當普遍，多種因素綜合形成的免疫抑制性腫瘤微環境（TME）被認為是免疫治療療效受限的關鍵機制之一。

TGF-β與PD-1/PD-L1通路被認為是兩條互補的免疫逃逸機制，協同抑制這兩條通路有望重塑TME，增強抗腫瘤免疫反應，產生“1+1＞2”的協同增效效果。

本文將系統闡述PD-1/PD-L1與TGF-β在腫瘤免疫中的作用機制，解析雙靶點抑制、協同增效的理論基礎與臨床證據，并介紹相關新藥研發進展，為讀者介紹這一值得關注的治療策略組合。

免疫治療仍有極大的發展空間

PD-1/PD-L1免疫檢查點通路，是癌細胞免疫逃逸的核心機制之一。

PD-1主要表達于活化T細胞表面，而PD-L1則廣泛表達于腫瘤細胞及腫瘤相關免疫細胞。PD-L1與PD-1結合，可抑制T細胞受體（TCR）介導的信號轉導，導致T細胞耗竭（exhaustion）、凋亡或失能，從而削弱抗腫瘤免疫反應。阻斷這一通路，可以解除T細胞的“剎車”，增強抗腫瘤免疫。遺憾的是，抗PD-1/PD-L1單抗在臨床中表現出了優異的治療效果，但與之相對的，響應治療的患者比例仍有上升空間。

免疫治療受限的核心原因在于TME中的多重免疫逃逸機制。比如，部分腫瘤呈現免疫排斥結構，效應T細胞難以進入腫瘤核心區域；長期抗原刺激使T細胞耗竭；TME中TGF-β、IL-10等免疫抑制因子富集，以及免疫抑制細胞的存在會進一步削弱免疫反應。

解決這些問題或有助于顯著提升免疫治療療效，因此目前免疫治療聯合其他靶點藥物的“二代免疫”應運而生，包括CTLA-4、VEGF、IDO1、LAG-3及TGF-β等靶點，部分新藥已經進入3期臨床階段。值得一提的是，TGF-β聯合方案在多種免疫排斥型腫瘤中展現出獨特優勢，多個雙靶點藥物已進入II期甚至III期臨床試驗階段，成為當前研發熱點。

TGF-β信號通路是腫瘤微環境中關鍵的抑制因子

為什么TGF-β聯合方案表現出獨特的臨床優勢？

在上一篇文章中，我們詳細介紹了TGF-β作為TME中的抑制因子在腫瘤進展中發揮的作用，在此僅做簡述。TGF-β是一種多功能細胞因子，參與調控細胞增殖、分化、遷移與免疫應答。在腫瘤發生發展過程中，TGF-β不僅促進腫瘤細胞上皮-間質轉化（EMT）與侵襲轉移，還通過重塑TME，形成免疫排斥型結構，嚴重限制免疫治療效果。

TGF-β可誘導腫瘤相關成纖維細胞（CAF）活化，促進膠原沉積與基質增厚，阻礙CD8? T細胞進入腫瘤核心區域，CAF分泌的多種細胞因子也形成了促癌、抑制免疫的微環境。其次，TGF-β直接抑制T細胞功能，包括抑制造血干細胞（HSC）活化、抑制效應性CD8? T細胞增殖與分泌、誘導調節性T細胞（Treg）與Th17分化，從而削弱抗腫瘤免疫反應。此外，TGF-β還可抑制樹突狀細胞成熟與抗原呈遞能力，進一步削弱免疫激活。

盡管TGF-β作為抗腫瘤靶點具有明確的機制基礎，但單靶點藥物的臨床開發進展并不理想，多個研發管線在晚期實體瘤中表現不佳，療效有限且常伴有較高的系統毒性與脫靶風險。如TGF-βR1抑制劑galunisertib，在胰腺癌、肝細胞癌等晚期實體瘤中療效有限，目前已中止開發[2]；TGF-βR1抑制劑vactosertib聯合durvalumab治療PD-L1陽性患者，雖然觀察到部分患者中位生存期延長，但整體療效波動大、毒性難以控制，臨床可行性受限[3]。聯合其他療法，尤其是抗PD-1/PD-L1抗體，是很多TGF-β單靶點藥物的研發方向以及目前的主流研發策略[4]。

雙管齊下，效果更佳

不難看出，TGF-β和PD-1/PD-L1存在顯著的互補，這兩條免疫逃逸通路在腫瘤微環境中共同增強了免疫抑制效果。

TGF-β誘導腫瘤微環境中成纖維細胞活化與基質沉積，阻礙CD8? T細胞進入腫瘤核心區域；PD-1/PD-L1則主要在T細胞激活階段發揮作用，通過抑制TCR信號傳導，使T細胞進入功能衰竭狀態，降低其殺傷能力。二者相輔相成，造成腫瘤對免疫治療應答不理想。

相對的，同時抑制TGF-β和PD-1/PD-L1具有顯著的協同作用，有望提升抗腫瘤免疫效果。

TGF-β和PD-1/PD-L1抑制作用于抗腫瘤免疫不同環節，具有顯著的協同作用

在乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤等小鼠模型中，聯合使用TGF-β抑制劑與抗PD-1/PD-L1抗體可顯著提升腫瘤內CD8? T細胞密度，增強IFN-γ與顆粒酶B表達，延長小鼠生存期，效果優于單藥治療[5]。

在此基礎上，目前有多款TGF-β、PD-1/PD-L1雙靶點藥物正在研發，包括瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）、M7824、TQB2868等等[6]。其中，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）已經在多個國際大會上報告了臨床研究的陽性結果，展示了明確的生存獲益。

瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）是一種PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白，由抗PD-L1 IgG4單克隆抗體與TGF-βRII的細胞外結構域融合而成，在阻斷PD-L1與PD-1結合的同時，捕獲游離TGF-β，阻止其與天然受體結合，實現雙通路抑制。

臨床前研究結果顯示，抑制TGF-β可顯著促進效應T細胞增殖與活化和CD8+T細胞腫瘤浸潤[7]。相較PD-L1單抗，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）能夠更有效地恢復CD8+T活性[8],通過同時解除這兩條免疫抑制通路，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）可顯著增強CD8? T細胞在腫瘤內的浸潤與效應功能，提升抗腫瘤療效，進一步增加患者獲益。

2024年的ESMO大會上，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）報告了隨機雙盲3期臨床試驗結果，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）聯合CAPOX化療用于治療HER2陰性晚期胃/胃食管交界處癌（G/GEJA），ITT人群中位OS顯著改善（15.8 vs 11.2個月，HR 0.66），安全性良好[9]，為胃癌晚期一線治療提供了新的潛力選擇。

小結

綜上所述，TGF-β與PD-1/PD-L1雙靶點抑制，作用于抗腫瘤免疫的不同環節，表現出了顯著的協同增效，可顯著提升腫瘤內CD8? T細胞密度與功能，在胃癌以及其他多個癌種中表現出了1+1＞2的療效。

隨著“二代免疫”的興起，雙靶點藥物正逐漸成為臨床的新選擇。以瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）為代表的雙特異性抗體融合蛋白藥物進一步改善了癌癥患者的獲益，為治療領域提供了新的干預路徑。期待未來研究進一步深化患者分層和聯合方案設計，以實現更廣泛、更持久的臨床獲益。

參考資料：

[1] Chen, S., Zhang, Y., Wang, H., Zhao, Y., Liu, Y., Li, J., et al. (2021). Response efficacy of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Oncology, 11, 562315. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.562315

[2] https://www.fiercebiotech.com/biotech/eli-lilly-cuts-three-cancer-drugs-amid-q4-clear-out

[3] Cho BC, Lee KH, Han JY, et al. Vactosertib, a TGF-β signaling inhibitor, in combination with durvalumab increased mOS in ≥2L treatment of patients with PD-L1-positive advanced NSCLC. J Immunother Cancer. 2024;12(Suppl 2):A696.

[4] Jing, H., Gao, Y., Jing, L., Yang, H., & Liu, S. (2025). Recent advances in therapeutic use of transforming growth factor-beta inhibitors in cancer and fibrosis. Frontiers in Oncology, 15, Article 1489701. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1489701

[5] Castiglioni, A., Yang, Y., Williams, K. et al. Combined PD-L1/TGFβ blockade allows expansion and differentiation of stem cell-like CD8 T cells in immune excluded tumors. Nat Commun 14, 4703 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40398-4

[6] Li, T., Zhang, Y., Wang, Y., Liu, H., & Chen, X. (2023). Bispecific antibody targeting TGF-β and PD-L1 for synergistic cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology, 14, Article 1196970. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1196970

[7] Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–548. doi:10.1038/nature25501

[8] Cheng B, Li T, Ruan L, et al. Targeting the TGF?β signaling pathway in tumor immunotherapy. Cancer Commun (Lond). 2022;42(1):17–36. doi:10.1002/cac2.12267

[9] Xu J, Shen L, Li J, et al. Phase III study of SHR-1701 plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for HER2-negative advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma with PD-L1 CPS ≥5. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):LBA60. doi:10.1016/j.annonc.2024.03.060

TG - 腫瘤-胃腸食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1152 - 2027-11