制造“下一個(gè)ADC”，PROTAC背后的焦慮與野望

年底無大事發(fā)生，寫點(diǎn)偏技術(shù)向的東西，一方面幫助自己梳理主流的創(chuàng)新技術(shù)，另一方面也權(quán)當(dāng)用內(nèi)容賭后面兩年可能走出來的一些方向。

今天來談?wù)?strong>PROTAC。

之所以聊這個(gè)，一方面是百濟(jì)、諾誠(chéng)、海思科等在小分子領(lǐng)域頗有建樹的公司這兩年在密集布局；另一邊，藥明康德、博騰兩家在這個(gè)領(lǐng)域其實(shí)已經(jīng)做好了一些提前占身位的事情。

這個(gè)方向雖然不像核酸等方向最近有海外“武松”們的持續(xù)煽風(fēng)點(diǎn)火，但筆者覺得這是一個(gè)有望像“ADC革化療的命”那般改寫整個(gè)小分子領(lǐng)域治療的技術(shù)，想象空間足夠廣。

之所以還沒完全火一個(gè)主要原因，還是在于這項(xiàng)技術(shù)誕生還很早，而不是有啥“大的硬傷待解決”。

對(duì)于企業(yè)來講，因?yàn)檫€很早，所以現(xiàn)在去布局也算是“差異化競(jìng)爭(zhēng)”，對(duì)于投資者來說，也算是為它可能的爆火提前做做準(zhǔn)備。

（該部分是技術(shù)背景交代，比較乏味，寫出來是為了讓作者自己更好的理解該技術(shù)，讀者建議直接跳到第二部分講海內(nèi)外藥企的布局）

Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體，這是一個(gè)能把目標(biāo)蛋白“拉”到人體相關(guān)降解系統(tǒng)的一種工具。

和ADC結(jié)構(gòu)類似，PROTAC也是由兩個(gè)通過連接子 (Linker) 連接的配體組成的異雙功能小分子結(jié)構(gòu)：一個(gè)配體招募并結(jié)合目標(biāo)蛋白 ，而另一個(gè)配體招募并結(jié)合E3泛素連接酶。

這個(gè)“E3連接酶”，就是細(xì)胞里專門給蛋白貼"銷毀標(biāo)簽"的工人。它就像快遞公司的"分揀員"——看到包裹上貼了特定標(biāo)簽，就立刻把它送上"銷毀傳送帶"。

E3連接酶本身人體細(xì)胞里“正常清理垃圾”的一套系統(tǒng)中的一環(huán)，而PROTAC的原理就是去劫持這個(gè)系統(tǒng)，讓它去清理一些原本不需要清理的蛋白（比如癌細(xì)胞里的致病蛋白）。

與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，PROTAC擁有三大“降維打擊”優(yōu)勢(shì)：

搞定“不可成藥”：傳統(tǒng)藥物是“占位驅(qū)動(dòng)”，必須死死卡住蛋白的活性位點(diǎn)（像鑰匙插鎖孔）；而PROTAC是“事件驅(qū)動(dòng)”，只需要短暫貼上標(biāo)簽就能誘導(dǎo)降解，這讓它能攻克許多傳統(tǒng)藥物束手無策的靶點(diǎn)。

低劑量、低毒性：傳統(tǒng)藥物必須維持高濃度才能持續(xù)“占坑”，容易積蓄毒性；PROTAC則像催化劑，一個(gè)分子可以循環(huán)處理多個(gè)致病蛋白，以極低的劑量實(shí)現(xiàn)持久療效。

克服耐藥難題：傳統(tǒng)藥物一旦靶點(diǎn)突變（鎖眼變形）往往失效，而PROTAC對(duì)結(jié)合力的要求低，能有效規(guī)避突變帶來的耐藥問題。

不過，硬幣總有兩面。PROTAC分子量大導(dǎo)致的口服吸收難題、潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)以及獨(dú)特的Hook效應(yīng)（劑量過高反而失效），一度是其臨床轉(zhuǎn)化的難點(diǎn)。

但這都是些工程化的問題，不是機(jī)理層面的問題，這些勤勞的藥明康德們都有辦法解決，只是時(shí)間問題。

因?yàn)镋3連接酶連接的都是小分子量的靶蛋白，所以PROTAC肯定是一個(gè)不會(huì)碰抗體類藥物蛋糕的技術(shù)（有沒有可能的聯(lián)用空間？）。

理論上任何一款小分子靶向藥都能設(shè)計(jì)成PROTAC，但或許是ADC這兩年太熱，第一個(gè)出圈的PROTAC還是聚焦在沒法做成ADC的兩款性激素相關(guān)的腫瘤上：乳腺癌和前列腺癌。

這里就不得不夸下輝瑞了，其實(shí)在很多領(lǐng)域，他都是先行者，但始終沒有一個(gè)真正走向成功（ALK抑制劑克唑替尼算一個(gè)？），創(chuàng)新藥的老話說得好，確實(shí)是九死一生。

不過輝瑞的這個(gè)ARV-471，在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中二期數(shù)據(jù)完勝ER抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)療法（艾拉司群和氟維司群），但一到了三期數(shù)據(jù)就嚴(yán)重拉跨，一度給整個(gè)PROTAC領(lǐng)域蒙上了陰影。不過輝瑞目前找到了ESR1基因突變這一細(xì)分方向三期繼續(xù)做下去了，據(jù)說目前數(shù)據(jù)還OK。

賽諾菲和新基的AR PROTAC沒啥太大的新意，如果成了，算是代替輝瑞成為第一個(gè)為PROTAC正名的企業(yè)。這里重點(diǎn)講講百濟(jì)的BGB-16673（catadegbrutinib）。

百濟(jì)的澤布替尼（二代BTK抑制劑）很成功，公司在打造澤布接棒產(chǎn)品，除了BCL-2這個(gè)新靶點(diǎn)之外，沒有像常規(guī)做法那樣押注第三代BTK（非共價(jià)可逆），而是直接上了PROTAC。

好處是領(lǐng)先了一個(gè)治療代際（至少五年），壞處是過于激進(jìn)，PROTAC的技術(shù)可行性直到目前其實(shí)還沒有100%被驗(yàn)證。

不過，百濟(jì)現(xiàn)在不再像五年前那樣小體量了，有一定容錯(cuò)的空間和引領(lǐng)行業(yè)的能力。

至于其他幾家本土布局該領(lǐng)域的藥企：恒瑞、齊魯是正常的follow；開拓是AR抑制劑普魯克胺的故事實(shí)在講不下去了，不得不上AR PROTAC；海思科算是探索型，但是體量太小進(jìn)度太慢（炒作PROOTAC很適合的一個(gè)標(biāo)的）；其實(shí)還有一家中郵證券沒覆蓋到，就是諾誠(chéng)健華，PROTAC的布局基本是跟著百濟(jì)往前跑的，但公司基本沒主動(dòng)提。

不過，在醫(yī)藥投資的邏輯里，迷人的故事除了創(chuàng)造一個(gè)全新的需求，還有一種更舒服的方式，去滿足一個(gè)巨大的存量需求。

自免就是這樣一個(gè)腫瘤之外PROTAC更大的用武之處。

其實(shí)仔細(xì)想想也是，PROTAC一個(gè)很大的特點(diǎn)在于口服化、長(zhǎng)效化，但腫瘤患者要的不是更好的“用藥需求”，要的是“猛藥”：能快速縮小腫瘤體積的，哪怕副作用大點(diǎn)也無所謂。

但自免就不一樣了。目前的自免市場(chǎng)存在一個(gè)巨大的斷層：好藥不方便，方便的藥不夠好。

想象一下，如果你是一位需要終身用藥的皮炎或風(fēng)濕患者，擺在你面前有兩個(gè)選擇：一是效果很好但每個(gè)月都要去醫(yī)院打針（生物制劑）；二是效果一般但每天只需在家吞一片藥（傳統(tǒng)小分子藥物）。絕大多數(shù)人會(huì)為了療效忍受打針的痛苦。

但如果有一天，那片藥的效果能和打針一樣好呢？

這就是PROTAC技術(shù)在自身免疫疾病（自免）領(lǐng)域講述的核心故事——用口服的便利性，實(shí)現(xiàn)生物制劑般的療效。

以銀屑病為例，2023年全球市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)270億美元，但口服藥只占了9%。為什么？因?yàn)榭诜幮Ч虿贿^生物制劑。市場(chǎng)預(yù)測(cè)，如果能出現(xiàn)療效媲美打針的口服藥，到2034年，口服藥的市占率有望飆升至33%。這就是PROTAC切入的巨大增量空間。

在這個(gè)賽道上，其實(shí)只需要看懂兩個(gè)靶點(diǎn)，就能抓住行業(yè)的主線：STAT6和IRAK4。它們分別代表了對(duì)現(xiàn)有“藥王”的挑戰(zhàn)和對(duì)廣譜市場(chǎng)的通吃。

STAT6：瞄準(zhǔn)百億單品Dupilumab

賽諾菲的Dupilumab（度普利尤單抗）是特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的絕對(duì)霸主。而Kymera公司的KT-621（STAT6降解劑）正試圖發(fā)起挑戰(zhàn)。

STAT6是過敏性疾病的核心驅(qū)動(dòng)因子，傳統(tǒng)藥物很難對(duì)付它。而臨床前數(shù)據(jù)顯示，KT-621在降低關(guān)鍵炎癥指標(biāo)（如TARC、Eotaxin-3）上，效果能非劣于Dupilumab。如果一款口服藥能打敗新一代“藥王”，那PROTAC在自免領(lǐng)域就能徹底出圈。

IRAK4：通吃1.4億患者的“萬能鑰匙”

這是一個(gè)覆蓋特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎等多種疾病的大靶點(diǎn)，潛在患者超過1.4億。 以前的小分子藥只能抑制IRAK4的“活性”，卻去不掉它的“支架”（可以理解為它不僅能干壞事，還能幫壞人搭梯子）。PROTAC能把IRAK4連根拔起（同時(shí)消除激酶活性和支架功能），從而實(shí)現(xiàn)更徹底的抗炎效果。

目前，賽諾菲已經(jīng)入局，與Kymera合作開發(fā)KT-474，這是一次典型的大藥企背書。

結(jié)語

PROTAC的故事，始于腫瘤，但或許將在自身免疫病領(lǐng)域迎來真正的商業(yè)化爆發(fā)。

就像五年前的ADC賽道，當(dāng)下的PROTAC正處于“黎明前的靜默期”。輝瑞在腫瘤領(lǐng)域的試錯(cuò)，雖然短期內(nèi)擠掉了市場(chǎng)的泡沫，但也為后來者指明了方向：真正的護(hù)城河，在于誰能率先攻克成藥性的技術(shù)壁壘，將“難吸收”的分子變成“可口服”的良藥。

當(dāng)然，首先還是要顛覆現(xiàn)有療法的數(shù)據(jù)出來才行。

對(duì)于投資者而言，現(xiàn)階段的篩選邏輯其實(shí)很樸素：與其沉迷于PPT里的宏大敘事，不如多去調(diào)研企業(yè)的臨床執(zhí)行力和CMC解決能力。特別是那些敢于在STAT6、IRAK4這種大靶點(diǎn)上跟跨國(guó)藥企正面硬剛，且進(jìn)度不落下風(fēng)的實(shí)干家。

畢竟，商業(yè)世界里沒有那么多彎道超車。要用口服藥片去撬動(dòng)生物制劑構(gòu)筑多年的護(hù)城河，靠的從來不是單一維度的技術(shù)突破，而是將科學(xué)穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為商品的工業(yè)底蘊(yùn)。

ADC賽道用了近二十年才等到DS-8201的爆發(fā)，PROTAC或許也正處于爆發(fā)前夜的靜默期。這個(gè)時(shí)候，保持關(guān)注，多一點(diǎn)耐心，讓子彈再飛一會(huì)兒。

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