人體類器官：藥物研發(fā)的 3D “迷你器官” 革命

摘要:你能想象在實(shí)驗(yàn)室里培育出一顆微型肝臟、一小塊腸道，甚至是迷你大腦嗎？這不是科幻情節(jié)，而是人體類器官技術(shù)帶來(lái)的現(xiàn)實(shí)。作為由干細(xì)胞培育而成的 3D 結(jié)構(gòu)，類器官能高度復(fù)刻人體組織的關(guān)鍵特征和功能，比傳統(tǒng) 2D 細(xì)胞系、動(dòng)物模型更貼近人類生理。本文將從類器官的誕生、在疾病建模與藥物研發(fā)中的應(yīng)用，到目前面臨的挑戰(zhàn)，為你揭開這項(xiàng)顛覆性技術(shù)的神秘面紗，看看它如何成為藥物發(fā)現(xiàn)的 “新引擎”。

一、從 Flat 到 3D：類器官為何能顛覆傳統(tǒng)模型？

在藥物研發(fā)的漫長(zhǎng)歷史中，2D 細(xì)胞系和動(dòng)物模型曾是科研人員的 “左膀右臂”。細(xì)胞系培養(yǎng)簡(jiǎn)單、成本低，卻因生長(zhǎng)在塑料表面，失去了真實(shí)組織的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞多樣性；動(dòng)物模型能模擬完整生物體的反應(yīng)，但物種差異常常讓實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)法直接套用到人類身上，還面臨倫理爭(zhēng)議。

而類器官的出現(xiàn)，恰好彌補(bǔ)了這些短板。它是由干細(xì)胞（包括多能干細(xì)胞和組織干細(xì)胞）在體外培育出的 3D 組織模型，能精準(zhǔn)復(fù)刻對(duì)應(yīng)器官的架構(gòu)和功能 —— 比如腸道類器官會(huì)形成隱窩 - 絨毛結(jié)構(gòu)，大腦類器官能出現(xiàn)神經(jīng)元的分層排布。更重要的是，類器官保留了人體組織的復(fù)雜性和異質(zhì)性，就像一個(gè) “縮小版” 的人體器官，讓科研人員能在實(shí)驗(yàn)室里直接研究人類的生理和病理過(guò)程。

對(duì)比傳統(tǒng)模型，類器官的優(yōu)勢(shì)十分明顯：生理相關(guān)性高、能實(shí)現(xiàn)中高通量篩選、成本和時(shí)間投入更適中，盡管目前監(jiān)管認(rèn)可度還在提升階段，但已是藥物研發(fā)領(lǐng)域的 “潛力股”（見(jiàn)表 1）。

表 1 | 人體類器官與傳統(tǒng)臨床前模型的對(duì)比

二、類器官的 “成長(zhǎng)記”：兩種核心培育路徑

培育類器官主要有兩條核心路徑，分別依托多能干細(xì)胞（PS 細(xì)胞）和組織干細(xì)胞（TSC），不同路徑各有特點(diǎn)，適用于不同的研究場(chǎng)景（見(jiàn)圖 1）。

多能干細(xì)胞培育路徑像是 “復(fù)刻胚胎發(fā)育”：先將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS 細(xì)胞），再通過(guò)模擬胚胎發(fā)育的信號(hào)環(huán)境，一步步引導(dǎo) iPS 細(xì)胞分化，最終形成特定器官的類器官。這個(gè)過(guò)程需要數(shù)周甚至數(shù)月，能培育出大腦、視網(wǎng)膜、心臟等難以從成體組織獲取的類器官，比如科學(xué)家已成功培育出能模擬視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的類器官，為眼科疾病研究提供了新工具。

組織干細(xì)胞培育路徑則更 “直接”：從患者的活檢樣本中分離出組織干細(xì)胞，直接在 3D 基質(zhì)（如 Matrigel）中培養(yǎng)，利用特定生長(zhǎng)因子支持干細(xì)胞的擴(kuò)增和分化。這種方法耗時(shí)更短（數(shù)天到數(shù)周），能快速培育出腸道、肝臟、肺等組織的類器官，還能保留患者的個(gè)體特征，成為個(gè)性化醫(yī)療的重要工具。

注：a 為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源類器官的生成流程，b 為組織干細(xì)胞來(lái)源類器官的生成流程

三、類器官的 “超能力”：從疾病建模到藥物研發(fā)（一）解鎖疾病的 “密碼”：精準(zhǔn)模擬人類疾病

類器官就像一個(gè) “疾病模擬器”，能精準(zhǔn)復(fù)刻遺傳疾病、癌癥、感染性疾病等多種病癥的特征，讓科研人員看清疾病的發(fā)生機(jī)制。

不同類型的類器官能模擬的疾病各有側(cè)重，從遺傳疾病到感染性疾病，幾乎覆蓋了人類常見(jiàn)的病癥領(lǐng)域（見(jiàn)圖 2）。

在遺傳疾病研究中，囊性纖維化（CF）是典型案例。患者的腸道類器官在加入福斯高林后無(wú)法像健康類器官那樣腫脹，而通過(guò) CRISPR 修正基因突變或使用有效的 CFTR 調(diào)節(jié)劑，又能恢復(fù)腫脹反應(yīng)。這種簡(jiǎn)單的 “腫脹實(shí)驗(yàn)” 不僅能驗(yàn)證藥物效果，還能和患者的臨床指標(biāo)掛鉤，成為個(gè)性化治療的依據(jù)。帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也能通過(guò)大腦類器官模擬出神經(jīng)元損傷、蛋白聚集等病理特征，為研究疾病根源提供了新思路。

在癌癥研究中，患者來(lái)源的腫瘤類器官（PDTO）堪稱 “寶藏模型”。它能保留腫瘤的遺傳特征和異質(zhì)性，從患者的腫瘤組織中培育出的 PDTO，就像 “活體腫瘤樣本”，可用于測(cè)試不同藥物的療效，預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)。目前，胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種癌癥的 PDTO 生物樣本庫(kù)已建立，為抗癌藥物的篩選和個(gè)性化治療提供了支撐。

在感染性疾病研究中，類器官更是解決了傳統(tǒng)模型的 “痛點(diǎn)”。比如諾如病毒無(wú)法在常規(guī)細(xì)胞系中復(fù)制，而腸道類器官卻能支持其完整的生命周期；新冠病毒（SARS-CoV-2）能在呼吸道類器官中感染并復(fù)制，讓科研人員快速篩選出有效的抗病毒藥物，還發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)新冠病毒并無(wú)抑制作用，糾正了早期的研究誤區(qū)。

（二）藥物研發(fā)的 “試金石”：篩選與安全評(píng)估

類器官不僅能模擬疾病，還能成為藥物研發(fā)的 “試金石”，貫穿藥物篩選、安全性評(píng)估的全流程。

在藥物篩選中，類器官能實(shí)現(xiàn)中高通量的化合物測(cè)試。比如在多囊腎病的研究中，科研人員利用可規(guī)模化的腎臟類器官進(jìn)行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了喹唑啉等能抑制囊腫生長(zhǎng)的潛在藥物；在 Zika 病毒研究中，通過(guò)大腦類器官篩選，找到了能挽救病毒誘導(dǎo)的小頭畸形的藥物。

在藥物安全性評(píng)估中，類器官能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)藥物對(duì)肝臟、腎臟、腸道等器官的毒性。肝臟是藥物代謝的核心器官，也是藥物毒性的 “重災(zāi)區(qū)”，而肝臟類器官能模擬藥物誘導(dǎo)的肝損傷，比傳統(tǒng)的肝癌細(xì)胞系更準(zhǔn)確；腎臟類器官能檢測(cè)出順鉑、慶大霉素等藥物的腎毒性，通過(guò)腎損傷標(biāo)志物的表達(dá)變化，提前預(yù)警藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)表 3）。

表3 | 類器官在藥物安全性評(píng)估中的應(yīng)用

四、前路漫漫：類器官面臨的挑戰(zhàn)與突破

盡管類器官潛力巨大，目前仍面臨不少挑戰(zhàn)。首先，類器官缺乏血管、免疫細(xì)胞、神經(jīng)等關(guān)鍵組織成分，無(wú)法完全模擬體內(nèi)的微環(huán)境；其次，類器官的培養(yǎng)存在批次差異，標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性有待提升；此外，類器官的監(jiān)管認(rèn)可度還在逐步建立，需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證其預(yù)測(cè)價(jià)值。

不過(guò)，科研人員已經(jīng)在尋找解決方案：通過(guò)類器官芯片（Organoid-on-a-chip）技術(shù)，將類器官與微流控系統(tǒng)結(jié)合，模擬體內(nèi)的流體流動(dòng)和組織間的相互作用；通過(guò)3D 生物打印，構(gòu)建更接近體內(nèi)結(jié)構(gòu)的類器官；還能將免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞與類器官共培養(yǎng)，提升其復(fù)雜性（見(jiàn)圖 3）。同時(shí)，自動(dòng)化培養(yǎng)和高通量篩選平臺(tái)的發(fā)展，也讓類器官的規(guī)模化應(yīng)用成為可能。

注：a 為物質(zhì)遞送和擴(kuò)散策略，b 為具有更高組織復(fù)雜性和組織排布的先進(jìn)類器官模型

科研人員開發(fā)出了一套完整的自動(dòng)化高通量藥物篩選流程，從類器官的精準(zhǔn)培養(yǎng)到藥物效果的自動(dòng)化分析，都有對(duì)應(yīng)的技術(shù)手段支撐（見(jiàn)圖 4）。

五、結(jié)語(yǔ)：類器官的未來(lái)，不止于藥物研發(fā)

從實(shí)驗(yàn)室里的 “迷你器官” 到藥物研發(fā)的核心工具，類器官正在改寫生物醫(yī)藥研究的規(guī)則。它不僅能讓藥物研發(fā)更高效、更精準(zhǔn)，還能推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展 —— 未來(lái)，或許每個(gè)患者都能擁有專屬的類器官模型，為治療方案的選擇提供定制化參考。

當(dāng)然，類器官的發(fā)展還需要攻克技術(shù)、監(jiān)管等多重難關(guān)，但隨著研究的深入，這顆生物醫(yī)藥領(lǐng)域的 “新星”，終將在疾病研究、藥物研發(fā)、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域綻放更大的光芒。

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