eBiomedicine丨杜峻峰團隊及合作者揭示成熟三級淋巴結構是直腸癌抗腫瘤體液免疫的核心樞紐

在腫瘤免疫治療領域，除了T細胞主導的細胞免疫，由B細胞和抗體介導的體液免疫也日益受到重視【1】。三級淋巴結構（TLS）作為腫瘤微環境中的“臨時淋巴結”，是B細胞活化與抗體產生的關鍵場所【2】。然而，在局部進展期直腸癌（LARC）中，成熟TLS（mTLS）的功能定位及其在新輔助治療（neoTx）干預下的動態變化，仍是領域內關注的重點。

近日，解放軍總醫院普通外科醫學部杜峻峰課題組與北京協和醫院吳斌團隊合作，在eBiomedicine上發表題為Mature Tertiary Lymphoid Structures Support B Cell-Mediated Antitumour Immunity and Are Disrupted by Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Multicentre, Retrospective Study的研究論文。該研究系統揭示了成熟三級淋巴結構（mTLS）通過增強B細胞及漿細胞介導的體液免疫，在LARC中發揮關鍵抗腫瘤作用，并闡述了新輔助治療（neoTx）在重塑腫瘤免疫微環境過程中對mTLS的破壞作用。

研究團隊首先通過多組學分析，對來自兩個獨立臨床中心的161例的LARC患者樣本進行了深入研究。他們利用H&E染色、免疫組化（IHC）和多重免疫熒光（mIF）技術，將TLS分為成熟型（mTLS）和非成熟型（iTLS）。研究發現，與iTLS相比，mTLS腫瘤呈現出顯著的B細胞及漿細胞富集特征。批量RNA測序（bulk RNA-seq）分析顯示，mTLS組中漿細胞、濾泡B細胞相關基因簽名顯著上調，而T細胞相關基因未見明顯富集。功能富集分析進一步證實，mTLS與體液免疫應答和B細胞激活通路密切相關。

研究團隊隨后對10例患者腫瘤樣本進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）及配對BCR測序（scBCR-seq）。結果發現，mTLS腫瘤中的漿細胞不僅比例更高，而且表現出更廣泛的克隆多樣性和更強的免疫球蛋白產生能力。特別是，能夠產生IgG和IgA的漿細胞在mTLS中顯著富集。mIF分析也在蛋白水平證實了mTLS腫瘤內IgG和IgA的表達水平更高。

在臨床預后方面，研究證實mTLS的存在以及漿細胞標志物CD138的高表達，均與患者更長的總生存期（OS）顯著相關。在公共數據庫（TCGA-READ）中的驗證也表明，高表達TLS形成關鍵因子CXCL13或漿細胞基因簽名的患者，其預后同樣更好。這提示mTLS及其支持的B細胞免疫是直腸癌的有利預后標志。

研究的另一重要發現關乎neoTx對TLS的影響。通過對125例接受新輔助治療的患者進行分析，團隊發現，與未經治療組相比，新輔助治療在顯著增加CD8? T細胞、CD4? T細胞和CD45RO?記憶T細胞浸潤的同時，卻導致了mTLS比例的顯著下降。這表明新輔助治療主要激活了T細胞主導的細胞免疫，但同時可能破壞了支持體液免疫的mTLS結構。

尤為值得注意的是，在對新輔助治療無應答的患者腫瘤中，盡管mTLS本身未見增多，但B細胞相關的基因簽名和CD20? B細胞的浸潤密度卻顯著高于治療應答者。這一發現提示，在新輔助治療壓力下，部分患者可能激活了不依賴于mTLS成熟結構的B細胞免疫應答，這或許是一種代償機制，也可能與治療抵抗有關，為未來針對這一患者亞群制定聯合免疫治療策略提供了新思路。

該研究系統闡述了mTLS在直腸癌腫瘤微環境中功能性抗腫瘤體液免疫的重要地位。同時，研究揭示了當前標準新輔助療法對腫瘤免疫微環境復雜的重塑作用。這些發現不僅深化了對直腸癌免疫微環境的理解，也為未來開發旨在保護或利用B細胞免疫、特別是聯合新輔助治療的新型治療策略提供了重要的理論依據和潛在的生物標志物。

解放軍總醫院普通外科醫學部杜峻峰、北京協和醫院吳斌及解放軍總醫院普通外科醫學部陳綱為本文共同通訊作者。解放軍總醫院普通外科醫學部田娜博士研究生、北京協和醫院王乾宇博士研究生、解放軍總醫院普通外科醫學部呂遠博士研究生為本文第一作者。

原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00474-8/fulltext

制版人：十一

參考文獻

1.Laumont CM, Nelson BH. B cells in the tumor microenvironment: Multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity.Cancer Cell. 2023;41(3):466-89.

2.Teillaud J-L, Houel A, Panouillot M, Riffard C, Dieu-Nosjean M-C. Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity.Nat Rev Cancer.2024;24(9):629-46.

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