Nature?|?淋巴樣小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

撰文 | 阿童木

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其主要特征包括腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、突觸功能障礙和神經(jīng)元丟失等。然而，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，神經(jīng)炎癥同樣是推動(dòng)疾病進(jìn)展的重要驅(qū)動(dòng)力，而小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用【1】。

小膠質(zhì)細(xì)胞在健康腦中承擔(dān)著“環(huán)境監(jiān)護(hù)者”的角色，負(fù)責(zé)清除代謝廢物、修復(fù)損傷并維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)。當(dāng)AD發(fā)生時(shí)，它們被異常蛋白聚集所激活，會(huì)發(fā)生顯著的表型與功能轉(zhuǎn)變【2】。然而，近年來(lái)研究顯示，這些細(xì)胞可分化為具有對(duì)立功能的狀態(tài)：一類是“保護(hù)性小膠質(zhì)細(xì)胞”，通過(guò)包裹和吞噬Aβ斑塊、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)延緩病變；另一類則轉(zhuǎn)向“有害性小膠質(zhì)細(xì)胞”，釋放炎癥因子和活性氧，誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)并放大組織損傷【3】。

這種由疾病誘導(dǎo)的功能分化并非隨機(jī)發(fā)生，而是由小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)精確控制。單細(xì)胞組學(xué)研究揭示，在AD腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)譜發(fā)生大規(guī)模重塑，涉及多條信號(hào)通路和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的重編程【 4】。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中是執(zhí)行神經(jīng)保護(hù)還是推動(dòng)神經(jīng)損傷，可能取決于其內(nèi)部哪些轉(zhuǎn)錄程序被激活或抑制。

近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Anne Schaefer實(shí)驗(yàn)室等在

Nature

Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function

在5xFAD阿爾茨海默病小鼠模型中，作者通過(guò)單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組分析鑒定到一群PU.1低表達(dá)的小膠質(zhì)細(xì)胞（PU.1low亞群）。PU.1是一種非典型先鋒轉(zhuǎn)錄因子，作為髓系和淋巴系譜系分化的主調(diào)控因子，以劑量依賴方式調(diào)控譜系特異性基因表達(dá)【5】。這些PU.1low細(xì)胞優(yōu)先聚集在淀粉樣斑塊周圍，并隨疾病進(jìn)展而增多。與PU.1高表達(dá)的遠(yuǎn)端小膠質(zhì)不同，PU.1low亞群的存活不依賴于關(guān)鍵的小膠質(zhì)細(xì)胞存活受體CSF1R信號(hào)。譜系追蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些細(xì)胞雖表達(dá)低水平Csf1r，但來(lái)源于小膠質(zhì)自身，而非外源單核細(xì)胞，表明PU.1下調(diào)代表一種功能重編程而非細(xì)胞更替。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PU.1下調(diào)的誘因來(lái)自斑塊相關(guān)信號(hào)。斑塊表面的小膠質(zhì)受體TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游關(guān)鍵靶點(diǎn)PLCγ，從而抑制PU.1的轉(zhuǎn)錄。敲除SYK或PLCγ會(huì)顯著減少PU.1low細(xì)胞的數(shù)量，并消除其CSF1R獨(dú)立的存活特性。體外實(shí)驗(yàn)顯示，TREM2或CLEC7A的配體可通過(guò)激活該通路下調(diào)PU.1表達(dá)，而阻斷PLCγ2活性則能阻止這一變化；單獨(dú)激活PLCγ2即可再現(xiàn)PU.1降低的效應(yīng)。這些結(jié)果表明，小膠質(zhì)與斑塊的接觸通過(guò)SYK–PLCγ2通路直接調(diào)控PU.1，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞向新的功能狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

當(dāng)PU.1下降后，小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征發(fā)生系統(tǒng)性重塑。除了增強(qiáng)與脂質(zhì)代謝、溶酶體相關(guān)的基因外，PU.1low細(xì)胞顯著上調(diào)一組通常屬于淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)受體，包括CD28、PD-1、PD-L1等。這些受體在正常小膠質(zhì)中幾乎不表達(dá)，但在斑塊相關(guān)PU.1low細(xì)胞中穩(wěn)定出現(xiàn)。作者通過(guò)調(diào)節(jié)PU.1編碼基因Spi1拷貝數(shù)建立不同PU.1水平的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)降低PU.1約50%即可在無(wú)病理?xiàng)l件下誘導(dǎo)上述淋巴基因及其蛋白的表達(dá)，并伴隨染色質(zhì)可及性呈現(xiàn)類似T細(xì)胞的染色質(zhì)開放模式。相反，無(wú)論在健康腦還是AD大腦中，提高PU.1表達(dá)約25%則使小膠質(zhì)呈現(xiàn)更強(qiáng)的促炎表型。體外在小鼠和人來(lái)源的小膠質(zhì)中敲低PU.1，也能再現(xiàn)同樣的轉(zhuǎn)錄重編程。

5xFAD模型中下調(diào)PU.1可誘導(dǎo)顯著的保護(hù)性效應(yīng)，此時(shí)斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和表達(dá)CD28等淋巴基因的細(xì)胞比例顯著增加。這些細(xì)胞表現(xiàn)出炎癥因子降低、脂滴積累減少、吞噬和溶酶體活性增強(qiáng)。腦內(nèi)淀粉樣斑塊更加致密，整體Aβ負(fù)荷下降，Tau聚集體傳播受限，致病性Tau積累明顯減少。行為和電生理檢測(cè)顯示，突觸數(shù)量和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）得到維持，認(rèn)知缺陷顯著改善，壽命也延長(zhǎng)。

在這些PU.1low細(xì)胞中，CD28受體的作用尤為關(guān)鍵。CD28通常被認(rèn)為是T細(xì)胞的共刺激受體，但在小膠質(zhì)中僅少數(shù)細(xì)胞表達(dá)。盡管比例極低，敲除小膠質(zhì)特異性Cd28卻導(dǎo)致Aβ斑塊負(fù)荷增加，炎癥水平顯著上升，說(shuō)明少量CD28?細(xì)胞可通過(guò)非細(xì)胞自主機(jī)制調(diào)節(jié)周圍小膠質(zhì)的狀態(tài)。由于CD28陽(yáng)性細(xì)胞遠(yuǎn)少于這一比例，這種現(xiàn)象表明CD28?PU.1low小膠質(zhì)具有跨細(xì)胞調(diào)控功能，能夠通過(guò)細(xì)胞間接觸或分泌信號(hào)抑制鄰近細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而在局部維持免疫穩(wěn)態(tài)。

此前研究表明，TIM-3缺失可減輕AD病理反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，這種保護(hù)效應(yīng)與PU.1降低和CD28上調(diào)密切相關(guān)。TIM-3缺失誘導(dǎo)的保護(hù)性小膠質(zhì)亞群同樣表現(xiàn)出PU.1低表達(dá)，并富集CD28、PD-1等淋巴受體。這說(shuō)明不同信號(hào)路徑最終趨向同一轉(zhuǎn)錄結(jié)局，即PU.1降低驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)進(jìn)入淋巴樣免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)。

為了驗(yàn)證這種機(jī)制在人體中的相關(guān)性，作者分析了大規(guī)模人類小膠質(zhì)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)攜帶SPI1保護(hù)性變異（降低PU.1表達(dá)）的個(gè)體，其小膠質(zhì)中富集CD28?、PD-1?等淋巴樣亞群，并表現(xiàn)為更好的認(rèn)知表現(xiàn)，病理負(fù)擔(dān)也更輕，與小鼠結(jié)果一致。

綜上所述，本研究揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞的功能取決于轉(zhuǎn)錄因子PU.1的表達(dá)水平。淀粉樣斑塊信號(hào)通過(guò)TREM2–SYK–PLCγ2通路下調(diào)PU.1，誘導(dǎo)小膠質(zhì)進(jìn)入低PU.1狀態(tài)，激活CD28、PD-1等淋巴樣基因程序。PU.1降低使小膠質(zhì)抑制炎癥、增強(qiáng)斑塊清除、限制Tau傳播，并改善突觸與認(rèn)知功能。相反，PU.1升高或CD28缺失會(huì)放大炎癥和病理負(fù)擔(dān)。人類遺傳變異證實(shí)SPI1低表達(dá)等位基因具有保護(hù)作用，提示靶向PU.1–淋巴受體軸可作為AD治療的新策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09662-z

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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