Science發(fā)文揭開禽源性甲流耐熱基因，令甲流更兇猛的進(jìn)化密碼？

入冬以來，許多人受到了甲流的困擾，感染后發(fā)燒、咽痛、全身酸痛很明顯，癥狀比較嚴(yán)重。中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的第43周（10月20日—26日）流感周報(bào)顯示，南方省份檢測到1013份流感病毒陽性標(biāo)本，其中926份為甲型（H3N2），北方省份檢測到580份流感病毒陽性標(biāo)本，其中569份為甲型（H3N2）。

一般來說，發(fā)燒是人類免疫系統(tǒng)的一大殺手锏，較高的體溫能干擾病毒的蛋白質(zhì)折疊和基因復(fù)制，讓許多病毒的復(fù)制出現(xiàn)困難甚至?xí)和＃行У囊种瓢Y狀。但是碰到多種甲流病毒時(shí)就比較復(fù)雜了，季節(jié)性人類流感（如H1N1或H3N2）確實(shí)怕熱，在體外實(shí)驗(yàn)中，39℃就能顯著抑制它們的復(fù)制。但如果病毒來自鳥類——那些體溫高達(dá)40–42℃的“高溫宿主”——事情就不同了。禽源性流感病毒（如臭名昭著的H5N1）仿佛天生“耐烤”，能在人類發(fā)燒時(shí)照常“作亂”，導(dǎo)致肺炎、心衰，甚至死亡。由劍橋大學(xué)和格拉斯哥大學(xué)牽頭的一項(xiàng)研究近日發(fā)表在Science上，解開了禽流感更耐高體溫的謎團(tuán)。

人類季節(jié)性流感病毒適應(yīng)了上呼吸道（鼻腔、咽喉）的“涼爽”環(huán)境，溫度僅33–35℃，而在溫度略高的下呼吸道（溫度約為 37 ℃），病毒就少的多了，其復(fù)制過程對溫度高度敏感。但是禽流感就不同，更多的在禽類的下呼吸道中繁殖，甚至在溫度高達(dá)42℃的腸道中繁殖。研究團(tuán)隊(duì)用小鼠模型和體外實(shí)驗(yàn)，首次確定了禽流感的耐熱基因是PB1——病毒RNA聚合酶的β亞基，負(fù)責(zé)“拉鏈?zhǔn)健睆?fù)制病毒基因組。

流感病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）由PA、PB1、PB2三個(gè)亞單位組成，其中PB1是催化核心，對溫度高度敏感。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將人類適應(yīng)株感染小鼠后，環(huán)境升溫誘導(dǎo)的核心體溫升高2℃，就足以將原本可能致死的感染轉(zhuǎn)化為輕癥。而如果將病毒的PB1基因替換為禽流感的那段，情況就完全不同了。實(shí)驗(yàn)中以逆向遺傳學(xué)構(gòu)建的嵌合病毒為模型，將實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)的人源PR8株（H1N1）的PB1基因替換為禽源序列。體外實(shí)驗(yàn)顯示：人源PB1病毒在39℃時(shí)復(fù)制幾乎完全停止；禽源PB1病毒在40℃仍保持近90%的聚合酶活性。

圖源：Science390,(2025).

DOI:10.1126/science.adq4691

通過突變定位，研究者鑒定出PB1蛋白位于180 的谷氨酸和位于394 的脯氨酸是決定溫度耐受性的關(guān)鍵位點(diǎn)。這兩個(gè)位點(diǎn)在禽源序列中很穩(wěn)定，而在人類季節(jié)性株中則比較罕見。在小鼠體內(nèi)，研究者通過控制環(huán)境溫度精確模擬發(fā)熱（核心體溫升高約2℃）。結(jié)果表明：對攜帶人源PB1的病毒，發(fā)熱顯著降低肺病毒載量，減輕組織病理損傷，存活率由20%升至100%；對攜帶禽源PB1的病毒，發(fā)熱幾乎不影響病毒復(fù)制速度與組織病毒滴度，動(dòng)物仍表現(xiàn)出重癥或死亡。上述現(xiàn)象獨(dú)立于適應(yīng)性免疫應(yīng)答，證明發(fā)熱的保護(hù)作用主要通過溫度直接抑制實(shí)現(xiàn)，而禽源PB1可有效抵消這一機(jī)制。

該研究的第一作者、格拉斯哥大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)病毒研究中心的馬特·特恩布爾博士說：“病毒交換基因的能力一直是新發(fā)流感病毒面臨的持續(xù)威脅。我們曾在之前的流感大流行中目睹過這種情況，例如1957年和1968年的大流行，當(dāng)時(shí)一種人類病毒將其PB1基因與禽流感病毒的PB1基因進(jìn)行了交換。這或許可以解釋為什么這些大流行會(huì)導(dǎo)致人類重癥率升高。”

歷史上，1918年的“西班牙流感”（H1N1，5000萬人死亡）、1957年“亞洲流感”（H2N2）和1968年“香港流感”（H3N2）均有禽源PB1“插隊(duì)”。這些大流行的爆發(fā)很可能是由于病毒在家豬等“中間宿主”中發(fā)生基因重配：禽源性病毒和人源性病毒同時(shí)感染了同一細(xì)胞，交換了RNA片段，PB1發(fā)生了“業(yè)務(wù)交流”。

我的鍋？

雖然人類感染禽流感的病例不多，但是死亡率非常驚人：H5N1從2003年以來共計(jì)感染650多人，死亡超50%；2020年后，它從野鳥擴(kuò)散到美洲牛群，2024年已有首例人-牛傳播。耐熱PB1讓這些病毒在發(fā)燒患者中“隱身”，增加了傳播風(fēng)險(xiǎn)。研究團(tuán)隊(duì)警示稱，養(yǎng)豬場是高危區(qū)，鳥-豬-人鏈條易促重配，新變異株如H5N6正在悄然逼近。

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq4691

2.https://www.ukri.org/news/resistant-to-fever-bird-flu-viruses-are-a-threat-to-humans/

3.https://www.stdaily.com/web/gdxw/2025-11/05/content_427168.html