Cell?Metab?|?林東昕/鄭健團隊發現肥胖內臟脂肪組織通過激活肥大細胞促進胰腺癌免疫治療耐受新機制

已有文獻報道，在多種實體瘤（如黑色素瘤、非小細胞肺癌等）中， 肥胖患者往往表現出更 好 的免疫治療反應， 與肥胖是腫瘤發生的風險因素相矛盾， 這一現象被稱為“肥胖悖論”。其潛在機制可能與肥胖狀態下的代謝及免疫調節紊亂有關，例如肥胖選擇性地誘導腫瘤相關巨噬細胞優先利用糖酵解上調PD-1 的表達，改善抗 PD-1 免疫治療的反應。然而，在胰腺導管腺癌（PDAC）這一高度惡性、預后極差的腫瘤中，肥胖對免疫治療反應的影響仍不明確，其機制待深入探索。

肥胖通常伴隨內臟脂肪組織的異常積聚，而脂肪組織作為體內最大的內分泌器官，能夠通過分泌多種生物活性因子，參與全身性代謝與免疫調節。除可溶性因子外，脂肪組織還可釋放細胞外囊泡（EVs），作為不可溶性介質，在器官間的交流中發揮關鍵作用，調節受體器官的功能。EVs能夠攜帶蛋白質、脂質及核酸等生物分子，介導脂肪組織與肝臟、骨骼肌等外周組織的交流，參與非酒精性脂肪肝和糖尿病的進展。然而，脂肪來源的EVs是否能夠介導脂肪組織與腫瘤組織之間的遠程通訊，進而影響腫瘤微環境的免疫狀態并導致免疫治療抵抗，目前仍屬未知，

2025年1 2 月 2 日，中山大學腫瘤防治中心林東昕/鄭健研究組在Cell Metabolism雜志發表題為Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy，首次發現EVs介導脂肪組織-腫瘤組織間通訊并促進胰腺癌免疫治療耐受的發生。

本研究中，課題組首先利用脂肪移植來研究脂肪組織在胰腺癌進展中的作用。結果發現，正常小鼠在移植肥胖小鼠的脂肪組織后明顯促進胰腺癌進展。進一步實驗發現，肥胖脂肪組織分泌的外囊泡可明顯加速胰腺癌進展，而去除外囊泡可顯著減輕此效應。

該研究發現了先前未知的脂肪組織-腫瘤組織間通信機制，其中來源于脂肪組織的EVs及其內容物CTSA能夠以膜蛋白依賴的方式轉移到腫瘤組織，并在腫瘤細胞中富集。CTSA可穩定腫瘤細胞 溶酶體 內的核糖核酸酶Rnaset2b，從而產生大量游離假尿苷（pseudouridine）。這些假尿苷進一步激活肥大細胞，通過增加活性氧（ROS）水平并降低H3K27me3組蛋白修飾，促進基因表達。激活的肥大細胞抑制CD8? T細胞功能，形成免疫抑制性腫瘤微環境，最終加速胰腺癌進展。

總之，本研究首次揭示了“內臟脂肪組織外囊泡-CTSA-假尿苷-肥大細胞”這一調控胰腺癌免疫逃逸的新分子軸，從全新角度系統闡明了肥胖驅動腫瘤進展的核心機制，為開發針對肥胖相關胰腺癌的精準治療策略奠定了理論基礎。

中山大學腫瘤防治中心特聘副研究員薛春玲、博士生趙思涵、博士生周一帆和博士后陳子明為本文共同第一作者。林東昕教授、鄭健研究員和黃旭東副研究員為該研究論文的共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00475-9

制版人： 十一

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