艾滋病“柏林病人2.0”：僅靠“半個”抗艾基因，停藥六年未復發

一位德國男性在接受干細胞移植治療一種侵襲性白血病后，令人難以置信地保持了長達六年的艾滋病緩解狀態。

這是已知第七位實現長期緩解的艾滋病患者，被稱為"柏林2號"。與其他患者不同，他所接受的供體干細胞僅含有一份已知可賦予艾滋病毒抗性的突變基因拷貝，而非其他患者移植細胞中常見的兩份拷貝。

曾認為單拷貝細胞提供的抗性是短暫且不夠持久的，這引發了對清除該男子體內免疫缺陷病毒確切機制的疑問。

但這項突破——由德國夏里特柏林大學醫學院的免疫學家克里斯蒂安·格布勒領導的研究團隊在論文中描述——為探索其他潛在的艾滋病治愈途徑提供了一條誘人的新路徑。

艾滋病病毒是一種特別頑固的病毒，它攻擊并侵入人體的免疫細胞，嚴重削弱免疫防御，使人易受其他感染。它擁有一些使其極難被治療的策略，包括快速突變，以及在治療未持續完美進行時產生耐藥性的能力。

圖：一個3D打印的艾滋病病毒顆粒模型（右）與一個被感染細胞的彩色顯微圖像

艾滋病病毒利用一種名為CCR5的受體來附著并進入宿主細胞。一旦進入細胞內，它便會將其DNA嵌入宿主基因組。該病毒可在一些長壽的免疫細胞內休眠多年，從而在體內形成潛伏的病毒庫。

艾滋病毒庫對免疫系統基本上是隱形的，并且不受抗逆轉錄病毒療法（ART，即阻止艾滋病毒復制的藥物）的影響。如果患者停止定期服用ART，任何潛伏在該病毒庫中的剩余病毒都可能重新出現并再次引發感染。

旨在規避這些策略的完全干細胞移植，在清除這些病毒庫方面已有經過驗證的記錄。

首先，患者接受強效化療，以摧毀其大部分免疫系統，其中包括大量含有隱藏艾滋病毒基因組拷貝的細胞。

隨后，供體干細胞移植從頭開始重建免疫系統。這些新細胞能夠識別少數剩余的艾滋病毒藏身之處，并通過一種被稱為"移植物抗病毒庫"反應的機制將其清除。

在已知的七例長期艾滋病毒緩解病例中，有五例——柏林、倫敦、杜塞爾多夫、紐約以及加利福尼亞州希望之城的患者——其干細胞捐獻者擁有兩份名為CCR5 Δ32的罕見突變拷貝。

圖：一幅艾滋病病毒（左）附著在細胞上的示意圖

該突變實質上破壞了CCR5這個艾滋病病毒賴以附著的"鎖孔"，從而從一開始就阻止病毒進入。當捐獻的免疫細胞擁有兩份CCR5突變拷貝（分別來自父母雙方）時，它們就完全缺乏有功能的CCR5受體，這阻止了艾滋病毒打開進入之門，也剝奪了病毒新的藏身之處。

"柏林2號"患者本身已從父母一方遺傳獲得了一份CCR5 Δ32突變拷貝。盡管如此，他仍在2009年被診斷出感染艾滋病毒，并在2015年患病后被診斷出患有急性髓系白血病。

醫生們找到了一位匹配的干細胞捐獻者，不過捐獻者也僅有一份該突變拷貝。因此，B2在當年晚些時候接受了化療和完全干細胞移植。他的狀況改善到如此程度，以至于在2018年，他不顧醫療建議停止了ART。這標志著他緩解時間線的開始。

自那時起，B2體內的病毒水平一直保持在檢測不到的狀態，甚至可能已不復存在。

該病例表明，CCR5 Δ32的雙拷貝并非干細胞治療后實現持久艾滋病毒緩解的必備條件，并且"移植物抗病毒庫"反應可能通過其他方式發揮作用。

這一觀點得到了第六例患者（一名來自日內瓦的男性）的支持，其干細胞捐獻者完全缺乏CCR5 Δ32等位基因。他于2021年停止服用ART，根據報告時的情況，他仍處于緩解狀態。

然而，另外兩名來自波士頓、同樣接受了具有正常CCR5的供體干細胞移植的患者卻經歷了病毒反彈，這表明需要進一步研究以理解這些案例中發生的情況。

CCR5 Δ32干細胞移植程序不太可能成為艾滋病患者的標準治療方法。化療和完全干細胞移植對身體負擔很重，帶來終生健康并發癥甚至死亡的風險相對較高。

然而，其成功可以為利用類似機制的治療方法提供借鑒。日內瓦患者和B2的病例之所以令人興奮，是因為它們將焦點從尋找罕見的"獨角獸"捐獻者，轉移到了如何復制病毒庫縮減、部分CCR5保護以及移植物抗病毒庫反應的問題上。

這些目標或許都可以通過藥物治療和基因編輯來實現，相關研究已在進行中。

研究人員在論文中寫道："總的來說，第二位柏林患者B2的病例表明，顯著減少持續性病毒庫可以獨立于純合CCR5Δ32介導的病毒抗性而導向艾滋病的治愈。

這突顯了在以長期緩解和治愈為目標的策略中，調節并可能消除艾滋病毒庫的至關重要性。"

該研究結果已發表在《自然》雜志上。

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