林根教授：化療藥物的“陣地攻堅(jiān)戰(zhàn)” | 直播回顧

整理者：雨過(guò)天晴

審核人：林根教授、申龍海教授、鷹版

11月是一年一度的“全球肺癌關(guān)注月”。在這個(gè)旨在提升肺癌防治意識(shí)、關(guān)愛(ài)肺癌患者的特殊時(shí)間節(jié)點(diǎn)，與癌共舞論壇聯(lián)合福建省關(guān)癌有家恤病基金會(huì)共同推出“智御肺癌·兵器譜新篇”系列科普患教活動(dòng)，人民日?qǐng)?bào)健康客戶端進(jìn)行轉(zhuǎn)播，助力向公眾系統(tǒng)科普肺癌治療的權(quán)威知識(shí)。

在靶向治療和免疫治療備受關(guān)注的當(dāng)下，許多患者和家屬都會(huì)關(guān)心一個(gè)問(wèn)題：傳統(tǒng)的化療，現(xiàn)在還重要嗎？11月26日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授在“地毯轟炸：化療藥物的陣地攻堅(jiān)戰(zhàn)”科普活動(dòng)中，針對(duì)化療在肺癌治療中的重要性和應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行詳細(xì)解讀。小編特整理出直播中的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

問(wèn)：化療在肺癌的整體治療格局中，目前扮演著怎樣的角色？它的基石地位體現(xiàn)在哪些方面？

林根教授：盡管靶向治療、免疫治療、雙抗藥物及抗體偶聯(lián)藥物（ADC藥物）等新療法、新藥物不斷涌現(xiàn)，但化療在肺癌治療中的基石地位始終未變，甚至有持續(xù)強(qiáng)化的趨勢(shì)。這一地位主要體現(xiàn)在肺癌治療的全周期中：在早期腫瘤圍手術(shù)期，化療聯(lián)合免疫或靶向治療的方案具有不可替代性；在局部晚期尤其是不可切除病例中，化療聯(lián)合放療后序貫免疫維持治療已成為金標(biāo)準(zhǔn)方案；在晚期腫瘤治療中，化療同樣是核心基石——對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，化療聯(lián)合免疫是標(biāo)準(zhǔn)一線治療；對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者，化療聯(lián)合靶向藥物可發(fā)揮治療作用，且在靶向藥物耐藥后仍是必不可少的治療選擇。綜上，化療在肺癌早、中、晚各階段均扮演著關(guān)鍵角色。

問(wèn)：對(duì)于不同類型的肺癌（如非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌），化療策略的選擇有何異同？

林根教授：小細(xì)胞肺癌屬于化療敏感性腫瘤，化療有效率可達(dá)60%-80%。其一線核心化療方案為EP方案（依托泊苷聯(lián)合鉑類），此外伊立替康聯(lián)合鉑類方案雖未獲歐美廣泛認(rèn)可，但在亞洲地區(qū)可作為一線標(biāo)準(zhǔn)選擇。多年來(lái)針對(duì)小細(xì)胞肺癌化療方案的優(yōu)化研究多以失敗告終，因此上述方案至今仍是其一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

非小細(xì)胞肺癌的化療藥物選擇更為豐富，核心治療模式為鉑類（順鉑或卡鉑）為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案。其中聯(lián)合用藥以20世紀(jì)90年代問(wèn)世的新一代化療藥物為主，包括紫杉烷類（紫杉醇、多西他賽）、培美曲塞、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等，此類藥物與鉑類聯(lián)合構(gòu)成非小細(xì)胞肺癌化療的主流方案。

兩類肺癌化療策略的差異根源在于化療敏感性不同：小細(xì)胞肺癌化療敏感性極高，但易出現(xiàn)耐藥；非小細(xì)胞肺癌化療敏感性中等，單純化療有效率僅30%-40%。

問(wèn)：化療藥可以分為哪些類？這些不同類別的藥物，在結(jié)構(gòu)和副作用方面存在哪些差異？

林根教授：化療藥物主要可按作用機(jī)制分為多個(gè)類別，不同類別藥物在作用靶點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特征及副作用表現(xiàn)方面均存在顯著差異。

烷化劑類是核心類別之一，其作用機(jī)制為直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA的單鏈或雙鏈結(jié)構(gòu)，干擾DNA損傷修復(fù)過(guò)程，最終誘發(fā)細(xì)胞死亡。該類藥物包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等，在肺癌治療中應(yīng)用較少，但替莫唑胺偶爾用于肺癌腦轉(zhuǎn)移治療（效果有限）。

抗代謝類化療藥物在臨床應(yīng)用廣泛，其通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵代謝過(guò)程發(fā)揮作用，可細(xì)分為多種類型：葉酸類代謝抑制劑如培美曲塞（在肺癌中常用）、甲氨喋呤；胸苷酸合成抑制劑如氟尿嘧啶、卡培他濱（在肺癌治療中，日本的應(yīng)用范圍大于國(guó)內(nèi)）；嘌呤核苷酸抑制劑如硫嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤等（主要用于血液系統(tǒng)腫瘤，肺癌中應(yīng)用極少）。

鉑類藥物雖未單獨(dú)歸類，但作用機(jī)制與烷化劑類似，均針對(duì)DNA損傷修復(fù)，包括順鉑、卡鉑等，也是目前非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌治療中應(yīng)用最廣泛的化療藥物類別。

拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑可通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能起效，主要作用于修復(fù)DNA單鏈或雙鏈的拓?fù)洚悩?gòu)酶，依托泊苷、伊立替康等藥物均屬此類。

抗生素類化療藥可進(jìn)一步細(xì)分，阿霉素等蒽環(huán)類藥物以往在小細(xì)胞肺癌的個(gè)別方案中常用，多柔比星、表柔比星等則可干擾RNA合成。

抑制蛋白合成或有絲分裂的藥物中，紫杉醇類最為常用，此外長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱等也是通過(guò)該機(jī)制發(fā)揮作用。

在副作用表現(xiàn)方面，化療藥物的毒性反應(yīng)與其作用機(jī)制直接相關(guān)。由于藥物主要針對(duì)增殖活躍的腫瘤細(xì)胞，而體內(nèi)骨髓造血細(xì)胞、胃腸道黏膜細(xì)胞、肝細(xì)胞及口腔黏膜細(xì)胞等正常細(xì)胞同樣增殖旺盛，因此化療常見(jiàn)副作用集中表現(xiàn)為消化道毒性（如黏膜損傷）、肝功能損害及骨髓毒性，這也是各類化療藥的共性毒性特征，不同類別藥物的特異性毒性則與各自作用靶點(diǎn)的組織分布差異相關(guān)。

問(wèn)：日本在肺癌領(lǐng)域會(huì)使用氟尿嘧啶，但在國(guó)內(nèi)卻用的較少，這是何原因？它的療效如何？

林根教授：核心原因在于日本針對(duì)氟尿嘧啶類藥物開(kāi)展了大量研究，其應(yīng)用范圍不僅覆蓋消化道腫瘤，也延伸至肺癌領(lǐng)域。在2000年左右的臨床場(chǎng)景中，靶向藥物選擇有限、免疫藥物尚未問(wèn)世，當(dāng)化療和靶向藥物出現(xiàn)耐藥后，氟尿嘧啶類藥物曾被用于肺癌的后續(xù)治療，但該類藥物對(duì)肺癌的治療有效率僅約10%，整體療效偏低。隨著臨床中高效藥物的不斷涌現(xiàn)，目前氟尿嘧啶類藥物在肺癌治療中的應(yīng)用已越來(lái)越少。

問(wèn)：口服化療藥物已有多款上市，它的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景如何？

林根教授：制定化療方案的核心考量為療效、安全性及可及性，肺癌化療目前仍以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案為主。其中小細(xì)胞肺癌以VP-16（依托泊苷）為代表，EP或EC方案療效明確；非小細(xì)胞肺癌則優(yōu)先選用紫杉烷類、培美曲塞、吉西他濱、諾維本（長(zhǎng)春瑞濱）等新藥物，氟尿嘧啶類因療效略遜未被納入標(biāo)準(zhǔn)方案。

口服化療藥物雖有多款上市，但應(yīng)用需結(jié)合患者具體情況。若患者體力狀況差、無(wú)法耐受雙藥化療，可選擇毒性反應(yīng)較低的單藥化療，可選藥物包括紫杉烷類、培美曲塞等，小細(xì)胞肺癌中也有口服VP-16（依托泊苷）等劑型，非小細(xì)胞肺癌則有口服諾維本等。不過(guò)，靜脈給藥便利性較高，通常1-2小時(shí)即可完成，臨床應(yīng)用也較為廣泛。

從臨床實(shí)踐來(lái)看，即便患者體力評(píng)分低、對(duì)化療接受度不高，也不會(huì)優(yōu)先選擇氟尿嘧啶類藥物，因現(xiàn)有多種藥物可滿足單藥化療需求。口服化療藥雖能提升便利性，但受療效及靜脈給藥便捷性影響，目前在肺癌化療中的應(yīng)用并不廣泛，臨床仍以療效更優(yōu)的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合方案或其他單藥方案為主。

問(wèn)：與肺腺癌相比，肺鱗癌的化療方案有哪些差異？

林根教授：肺腺癌與肺鱗癌的化療方案存在一定差異，臨床常規(guī)認(rèn)知中，腺癌多以培美曲塞、紫杉醇等為主要選擇，鱗癌則常選用吉西他濱、紫杉烷類藥物，培美曲塞在鱗癌中的應(yīng)用較少。但這一認(rèn)知并非絕對(duì)，培美曲塞對(duì)鱗癌其實(shí)具有療效，只是既往隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的亞組分析顯示其對(duì)腺癌療效更優(yōu)，且有理論及回顧性數(shù)據(jù)支持，而腺癌中吉西他濱與培美曲塞的RCT對(duì)比未發(fā)現(xiàn)療效差異。

實(shí)際上，臨床實(shí)踐中培美曲塞用于鱗癌患者時(shí)，仍能觀察到不錯(cuò)的療效。目前最高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并未明確培美曲塞對(duì)腺癌的療效必然優(yōu)于鱗癌，也未禁止鱗癌患者使用。臨床中腺癌仍常首選培美曲塞或紫杉醇，而鱗癌的方案選擇仍受傳統(tǒng)認(rèn)知影響，但培美曲塞的潛在應(yīng)用價(jià)值值得關(guān)注。

問(wèn)：在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，化療聯(lián)合免疫治療或抗血管生成藥物應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療格局帶來(lái)怎樣的改變？對(duì)于小細(xì)胞肺癌，有哪些化療方案可以選擇？

林根教授：EP方案聯(lián)合免疫治療是目前廣泛期小細(xì)胞肺癌毫無(wú)爭(zhēng)議的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。在該方案應(yīng)用前，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后極差，兩年生存率不足10%；而聯(lián)合免疫治療后，部分患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，兩年生存率顯著提升至20%-40%（不同文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)略有差異），相當(dāng)一部分患者能從中獲益。臨床可選擇的聯(lián)合免疫藥物種類豐富，既包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等進(jìn)口藥物，也涵蓋多款國(guó)產(chǎn)藥物。

在聯(lián)合治療的拓展探索中，國(guó)內(nèi)已有廠家開(kāi)展EP方案聯(lián)合安羅替尼（抗血管生成藥物）及PD-1抑制劑的研究，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于單純化療，具備臨床嘗試價(jià)值。我們開(kāi)展的Ⅰ期臨床研究也取得了突破性成果：采用另一款抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1抑制劑及EP方案治療，部分緩解率（PR）高達(dá)90%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）更是超過(guò)9個(gè)月，充分證明抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療與化療的“三聯(lián)方案”有望進(jìn)一步提升療效。

不過(guò)，“三聯(lián)方案”的臨床應(yīng)用需嚴(yán)格進(jìn)行患者篩選，核心風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在于小細(xì)胞肺癌多為中央型肺癌，常侵犯大血管；而安羅替尼單藥治療晚期腫瘤的Ⅲ期臨床研究顯示，其空洞發(fā)生率達(dá)10%-20%，若用于合并大血管侵犯的中央型患者，可能引發(fā)致命性大咯血，因此必須嚴(yán)格把控患者選擇以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

免疫治療與抗血管生成治療存在明確的協(xié)同增效作用，二者是臨床治療中極具潛力的“搭檔”。目前，針對(duì)小細(xì)胞肺癌的依沃西單抗聯(lián)合EP方案研究也在積極探索中，未來(lái)有望持續(xù)改變小細(xì)胞肺癌的治療格局。從耐受性角度看，只要嚴(yán)格篩選患者、有效規(guī)避致命性副作用，多數(shù)患者對(duì)聯(lián)合治療的耐受性良好。

問(wèn)：對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者，在初始化療有效后，維持治療階段是否還有化療的一席之地？

林根教授：小細(xì)胞肺癌單藥化療維持的研究開(kāi)展較早且數(shù)量眾多，但均未取得陽(yáng)性結(jié)果，僅可能輕微延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），對(duì)總生存期（OS）基本無(wú)影響。小細(xì)胞肺癌化療方案數(shù)十年未發(fā)生根本性改變，主流為EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）或IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）。盡管小細(xì)胞肺癌對(duì)化療敏感，但極易耐藥，研究者為提升療效嘗試了三藥聯(lián)合化療、不同方案交替，如EP方案與CAV方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿）交替，及化療后維持治療等多種策略，均未獲突破。

但近年來(lái)取得陽(yáng)性結(jié)果的是蘆比替定的維持治療研究，其結(jié)果于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布，顯示可延長(zhǎng)患者生存期。但蘆比替定副作用顯著，且化療維持治療的生存獲益存在明顯天花板，療效提升與副作用代價(jià)難以匹配醫(yī)患預(yù)期。當(dāng)前小細(xì)胞肺癌治療格局已發(fā)生變化，免疫治療及DLL3銜接子雙抗等新型藥物的出現(xiàn)為治療開(kāi)辟了新方向。因此，即便蘆比替定研究呈陽(yáng)性，臨床實(shí)踐中仍不優(yōu)先推薦化療維持方案。

問(wèn)：對(duì)于化療敏感復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者，再次使用原化療方案仍可能有效。在判斷患者是否適合再次接受原方案化療時(shí)，主要考量哪些因素？

林根教授：判斷化療敏感復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者是否適合再次使用原化療方案，要根據(jù)“化療停藥至疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔”，據(jù)此可區(qū)分不同耐藥類型并指導(dǎo)治療選擇。具體而言，若末次化療結(jié)束至疾病進(jìn)展的時(shí)間＜2-3個(gè)月，屬于原發(fā)耐藥，此時(shí)原方案療效極差，不建議再次使用；若間隔＞3個(gè)月復(fù)發(fā)，則屬于敏感進(jìn)展（敏感耐藥進(jìn)展），其中間隔時(shí)長(zhǎng)的進(jìn)一步細(xì)分對(duì)治療決策至關(guān)重要。有大型回顧性研究顯示，若化療停藥至復(fù)發(fā)間隔＞6個(gè)月，再次使用原EP方案治療的臨床有效率約50%；一項(xiàng)針對(duì)該類患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）將原EP方案與傳統(tǒng)二線標(biāo)準(zhǔn)藥物拓?fù)涮婵祵?duì)比，結(jié)果顯示EP方案療效顯著更優(yōu)。該結(jié)論具備高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于化療停藥后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者，沿用原方案是標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。不過(guò)，因缺乏支持，該研究未被廣泛知曉，導(dǎo)致部分臨床醫(yī)生尚未充分應(yīng)用此策略。

問(wèn)：一線采用“化療+奧希替尼”治療晚期EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌患者的FLAURA2研究不久前更新最新數(shù)據(jù)，總生存期大幅延長(zhǎng)。這種聯(lián)合策略適用于哪些患者？

林根教授：首先，F(xiàn)LAURA2研究具備高度內(nèi)在真實(shí)性，結(jié)果顯示：對(duì)于EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，一線采用“奧希替尼+化療”方案，無(wú)論無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）還是總生存期（OS），均顯著優(yōu)于單藥奧希替尼治療，即便單藥奧希替尼治療進(jìn)展后部分患者后續(xù)接受化療，聯(lián)合方案的整體生存獲益仍更突出。因此，符合該研究入組標(biāo)準(zhǔn)的EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)角度，“奧希替尼+化療”是一線最佳選擇。

但臨床實(shí)踐中，不少患者因?qū)煹恼J(rèn)知誤區(qū)拒絕聯(lián)合方案，核心在于過(guò)度恐懼化療副作用。需從三方面糾正認(rèn)知：一是療效優(yōu)先原則。聯(lián)合方案在生存獲益上的優(yōu)勢(shì)明確，且現(xiàn)代化療已向“高效低毒”方向發(fā)展，多數(shù)患者耐受性良好，如培美曲塞化療不會(huì)導(dǎo)致脫發(fā)，即便出現(xiàn)副作用，經(jīng)處理后多可逆轉(zhuǎn)至輕度或完全恢復(fù)，還有“無(wú)嘔病房”等形式也大幅改善了治療體驗(yàn)，不應(yīng)過(guò)度“妖魔化”化療；二是化療的必要性。單藥奧希替尼治療進(jìn)展后，化療仍是重要治療手段，與其在身體狀態(tài)變差時(shí)再用，不如在身體狀況良好時(shí)聯(lián)合應(yīng)用以最大化生存獲益；三是治療便利性的權(quán)衡。單藥奧希替尼雖無(wú)需頻繁就醫(yī)、便利性高，但部分患者為追求生活質(zhì)量選擇犧牲生存獲益，還需通過(guò)科普引導(dǎo)其理性選擇。

基于此，在向患者推薦聯(lián)合治療時(shí)個(gè)人也會(huì)尊重患者選擇。對(duì)所有EGFR敏感突變患者均優(yōu)先推薦聯(lián)合方案，若患者堅(jiān)持單藥奧希替尼，需在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)，若出現(xiàn)療效不佳或存在不良預(yù)后因素（如腫瘤負(fù)荷較高、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大），需積極勸導(dǎo)加用化療；體質(zhì)較差患者的也可以階梯治療，若患者初始體質(zhì)虛弱，可先采用單藥奧希替尼降低腫瘤負(fù)荷、改善身體狀態(tài)，待體能恢復(fù)后及時(shí)加用化療，實(shí)現(xiàn)“先減負(fù)再?gòu)?qiáng)化”的治療目標(biāo)。

化療與靶向治療就如同“組合拳”，可從不同靶點(diǎn)、不同途徑打擊腫瘤，比單一治療更易打擊腫瘤細(xì)胞。這一邏輯也適用于化療聯(lián)合免疫等其他聯(lián)合方案，如新輔助治療中，化療聯(lián)合免疫的病理完全緩解（pCR）率達(dá)20%以上，遠(yuǎn)高于單藥化療（不足5%）或單藥免疫（約10%），這進(jìn)一步印證了“多靶點(diǎn)、多途徑聯(lián)合治療”是腫瘤治療的未來(lái)趨勢(shì)，這也是反復(fù)強(qiáng)調(diào)化療重要性的原因之一。

問(wèn)：除了FLAURA2研究，還有哪些靶向藥物正在探索與化療的聯(lián)用策略？

林根教授：這需要結(jié)合靶向藥物的單藥療效來(lái)具體分析。有些靶向藥單藥療效已非常出色，實(shí)際上并無(wú)必要與化療聯(lián)合，例如三代ALK抑制劑洛拉替尼，其中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）甚至可能超過(guò)60個(gè)月，單藥治療已能為患者帶來(lái)顯著獲益，聯(lián)合化療的額外價(jià)值就很有限。

而聯(lián)合策略的探索，更多集中在單藥療效尚未達(dá)到臨床預(yù)期的靶向藥物領(lǐng)域。以EGFR靶點(diǎn)為例，三代奧希替尼及國(guó)產(chǎn)三代EGFR抑制劑的單藥中位PFS約19個(gè)月，尚未能完全滿足臨床需求，因此臨床中會(huì)積極探索其與化療、埃萬(wàn)妥單抗、ADC藥物等的聯(lián)合方案，以進(jìn)一步提升療效。與之類似，ROS1靶點(diǎn)的他雷替尼單藥治療中位PFS可達(dá)45個(gè)月，單藥療效充足，也無(wú)需常規(guī)聯(lián)合化療。還有部分靶點(diǎn)的靶向藥物單藥療效更不理想，例如BRAF抑制劑單藥中位PFS約9個(gè)月，MET抑制劑單藥中位PFS約9-11個(gè)月，這類藥物的單藥獲益有限，因此不僅需要探索與化療的聯(lián)合治療，還需持續(xù)研發(fā)新的靶向藥物進(jìn)行迭代升級(jí)，以突破療效瓶頸。

對(duì)于Ⅰ-Ⅱ期的早期肺癌患者，判斷術(shù)后是否需要輔助化療的核心標(biāo)準(zhǔn)有哪些？目前常用的術(shù)后輔助化療方案是什么？

林根教授：從臨床研究來(lái)看，以往術(shù)后輔助化療的研究多納入ⅠB期及以上患者，但其整體獲益有限，大規(guī)模匯總分析顯示，化療僅能使患者五年生存率提高約5%。正因如此，術(shù)后輔助化療并非適用于所有患者，關(guān)鍵在于精準(zhǔn)篩選適用人群。

具體分期來(lái)看，Ⅱ期及以上患者明確需要接受術(shù)后輔助化療；而ⅠB期患者的術(shù)后輔助化療存在爭(zhēng)議，目前缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持常規(guī)開(kāi)展。臨床中，部分醫(yī)生會(huì)依據(jù)NCCN指南推薦，對(duì)ⅠB期存在高危因素（如腫瘤直徑大于4cm）的患者進(jìn)行化療，但這一推薦并無(wú)充分的高級(jí)別證據(jù)支撐。專門針對(duì)ⅠB期患者的紫杉醇聯(lián)合卡鉑術(shù)后輔助化療RCT研究結(jié)果顯示，雖然前三年觀察到一定獲益趨勢(shì)，但到第五年時(shí)，化療組與安慰劑組的生存曲線完全重合，未體現(xiàn)出生存獲益。

需要明確的是，除上述RCT研究外，其他支持ⅠB期患者化療的依據(jù)多為亞組分析或事后分析，并非高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，個(gè)人認(rèn)為NCCN指南對(duì)此的推薦屬于過(guò)度治療，個(gè)人更傾向于不建議ⅠB期患者常規(guī)進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

問(wèn)：ADC藥物的出現(xiàn)，是代表了化療的一種“進(jìn)化”形式嗎？它與傳統(tǒng)化療的關(guān)系是怎樣的？

林根教授：ADC藥物并非化療藥物的簡(jiǎn)單延伸，更不能等同于化療藥物，其本質(zhì)是一種結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制均極為特殊的抗體偶聯(lián)藥物，既不屬于單純的抗體類藥物，也不屬于單純的化療藥物。

從結(jié)構(gòu)來(lái)看，ADC藥物由抗體、連接子和化療彈頭三部分構(gòu)成，這種特殊結(jié)構(gòu)決定了其獨(dú)特的作用機(jī)制：抗體部分負(fù)責(zé)識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的特異性蛋白并結(jié)合，隨后被腫瘤細(xì)胞吞噬；在細(xì)胞內(nèi)特定環(huán)境下，連接子斷裂，釋放出化療彈頭，從而在腫瘤局部發(fā)揮殺傷作用。該藥物的研發(fā)與應(yīng)用對(duì)各環(huán)節(jié)要求極高，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能引發(fā)嚴(yán)重后果。若抗體設(shè)計(jì)不當(dāng)，可能錯(cuò)誤識(shí)別正常細(xì)胞，導(dǎo)致化療彈頭損傷正常組織；若連接子設(shè)計(jì)缺陷，藥物進(jìn)入血液后即提前釋放化療彈頭，其毒性將遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療藥——ADC藥物所用化療彈頭的生物活性通常是臨床常規(guī)化療藥的1000倍以上，提前釋放會(huì)引發(fā)極強(qiáng)毒性。此外，ADC藥物的化療彈頭與傳統(tǒng)化療藥差異顯著，前者多選用生物活性遠(yuǎn)高于常規(guī)化療藥的成分，這也使其與傳統(tǒng)化療藥存在本質(zhì)區(qū)別。

由此可見(jiàn)，ADC藥物是依托精密的抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái)制成的特殊藥物，絕非化療藥的簡(jiǎn)單“進(jìn)化”或延伸。臨床應(yīng)用中需警惕“ADC藥物高效低毒”的絕對(duì)化表述，部分設(shè)計(jì)不完善的ADC藥物毒性甚至高于傳統(tǒng)化療藥。因此，評(píng)估ADC藥物時(shí)，必須重點(diǎn)關(guān)注其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)合理性及具體臨床數(shù)據(jù)。

問(wèn)：在當(dāng)今的醫(yī)療條件下，我們有哪些行之有效的副作用管理策略？特別是對(duì)于惡心嘔吐、骨髓抑制等常見(jiàn)副作用，管理理念上有哪些更新？

林根教授：化療藥毒性管理是腫瘤科醫(yī)生的核心基本功，目前已形成“預(yù)防與治療并重”的成熟方式。例如，針對(duì)惡心嘔吐，臨床中會(huì)先將化療方案按致吐風(fēng)險(xiǎn)分為高度、中度、低度三個(gè)等級(jí)，再依據(jù)不同等級(jí)采用三聯(lián)或四聯(lián)預(yù)防性用藥，如激素類藥物聯(lián)合五羥色胺類藥物、NK-1抑制劑等，可有效降低嘔吐發(fā)生率。同時(shí)實(shí)施動(dòng)態(tài)調(diào)整策略：即便為低致吐性方案，若患者化療后出現(xiàn)嘔吐，下一次療程會(huì)按高致吐性方案強(qiáng)化預(yù)防給藥；針對(duì)預(yù)防后仍出現(xiàn)的爆發(fā)性嘔吐，也有成熟的補(bǔ)救處理方案，無(wú)需過(guò)度擔(dān)憂。

骨髓抑制的管理也是如此，G-CSF、GM-CSF等藥物是關(guān)鍵干預(yù)手段。當(dāng)化療方案的骨髓抑制發(fā)生率超過(guò)20%時(shí)，會(huì)主動(dòng)開(kāi)展預(yù)防性升白細(xì)胞治療；治療期間出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)，也可通過(guò)此類藥物及時(shí)干預(yù)，保障治療安全。但對(duì)于血液腫瘤患者或接受高劑量、高強(qiáng)度化療的人群，副作用管理仍需進(jìn)一步精細(xì)化。

問(wèn)：對(duì)于老年肺癌患者或體力狀態(tài)較差的患者，化療決策需要注意哪些方面？如何為他們制定既有效又安全的化療方案？

林根教授：隨著年齡增長(zhǎng)，老年患者身體機(jī)能下降，且常合并冠心病、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病，治療耐受性普遍低于普通患者，因此需建立個(gè)體化決策體系。

首先是全面的身體狀況評(píng)估，這是決策的基礎(chǔ)。生理年齡與實(shí)際身體機(jī)能并非完全一致，部分70歲患者機(jī)能相當(dāng)于60歲，而部分60歲患者機(jī)能已達(dá)七八十歲水平，需通過(guò)專業(yè)評(píng)估精準(zhǔn)掌握其真實(shí)耐受能力。

其次需結(jié)合腫瘤特性評(píng)估患者預(yù)期壽命。若患者基礎(chǔ)預(yù)期壽命較長(zhǎng)（如85歲老人預(yù)期可活到90歲），但腫瘤惡性程度低、進(jìn)展緩慢（如部分前列腺癌），可無(wú)需積極干預(yù)；若為小細(xì)胞癌等高度惡性腫瘤，短期內(nèi)可能危及生命，則需在兼顧身體狀況的前提下積極控制腫瘤。

最重要的是明確治療目的并制定適配方案：根治性化療需保證足量足療程，例如21天為一周期的方案，需通過(guò)升白細(xì)胞等支持治療保障患者耐受，嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行，劑量強(qiáng)度直接影響根治效果，不可隨意調(diào)整。而術(shù)后輔助化療或姑息性化療需靈活調(diào)整：術(shù)后輔助化療若患者出現(xiàn)中度及以上不良反應(yīng)（如骨髓抑制），應(yīng)立即停藥，無(wú)需固守“固定療程”的教條；姑息性化療以改善癥狀、延長(zhǎng)生命為目標(biāo)，若21天周期后患者未恢復(fù)，可適當(dāng)推遲治療，避免強(qiáng)行按周期給藥加重身體負(fù)擔(dān)。

臨床中需警惕教條主義，尤其年輕醫(yī)生需避免機(jī)械執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)方案。在患者可耐受的前提下，按療程規(guī)律治療最佳；但當(dāng)方案與患者身體狀況沖突時(shí)，需優(yōu)先保障安全，通過(guò)個(gè)性化調(diào)整實(shí)現(xiàn)療效與安全的平衡。

結(jié)束語(yǔ)

在直播最后，林根教授總結(jié)道：化療至今仍是腫瘤治療不可或缺的基石，在未來(lái)腫瘤治療中仍將占據(jù)重要地位，且應(yīng)用空間還在持續(xù)拓展。因此，不應(yīng)“妖魔化”化療，且腫瘤科醫(yī)生對(duì)化療副作用的預(yù)防及對(duì)癥處理已形成成熟體系，屬于常規(guī)診療能力范疇，多數(shù)患者遵循規(guī)范方案治療可實(shí)現(xiàn)較好療效。同時(shí)，也呼吁媒體承擔(dān)正確科普責(zé)任，避免誤導(dǎo)患者，應(yīng)通過(guò)專業(yè)科普幫助患者客觀認(rèn)知化療的治療價(jià)值、潛在副作用，從而做出科學(xué)的醫(yī)療決策。

林根 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤中心主任

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 理事

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)肺癌規(guī)范化診療 專家顧問(wèn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組 委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)惡性間皮瘤委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì) 委員

中國(guó)南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會(huì) 主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)患者教育專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì) 常務(wù)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì) 常務(wù)委員

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