科學通報 | 光學可尋址的熒光蛋白量子比特

量子比特是量子技術的核心構建單元, 與經典比特只能處于 0 " role="presentation"mp-quote", -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;" mpa-font-style="mir1wmai852">|0? 和 1 " role="presentation"mp-quote", -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;" mpa-font-style="mir1wmai412">|1? 兩種狀態不同, 量子比特能夠同時處于這兩種狀態的疊加態. 基于疊加態的量子系統對外界擾動極其敏感, 通過對量子態進行精準的初始化、相干操控和讀出, 可以將微小的環境變化轉化為可測量的信號. 這一特性使得量子比特在量子傳感領域展現出巨大潛力 [ 1 , 2 ] . 其中, 光學可尋址量子比特傳感器已成功實現對納米級磁場 [ 3 , 4 ] 、電場 [5] 、溫度 [6] 等物理量的精準探測, 為物理科學領域的研究帶來了深遠且持久的影響. 然而, 這類極具潛力的探測技術在生命科學領域的應用進展緩慢, 多數仍停留在概念驗證階段, 未能真正融入活體生物體系的研究實踐.

制約當前量子傳感平臺在生物測量中實現有效應用的關鍵, 在于其普遍面臨的三大核心問題: 一是尺寸偏大, 難以適配細胞內狹小且復雜的微環境; 二是表面化學性質復雜, 易與生物體內的分子發生非特異性相互作用; 三是與基因技術兼容性差, 無法借助成熟的基因工程手段實現對生物靶點的精準靶向. 即便是在生物適配性上表現相對突出的金剛石色心體系, 雖具備一定的細胞傳遞 [ 7 , 8 ] 與靶向能力 [ 9 , 10 ] , 但依托納米粒子實現高效遞送與精準靶向的技術難題始終未能攻克. 而多環芳烴 [11] 、金屬有機配合物 [12] 、自由基體系 [13] 等可光尋址分子自旋量子比特, 雖相對固態系統存在潛在優勢, 卻各自面臨自旋對比度低、光子發射率差、水溶性不足、需依賴固態載體或易與空氣反應等問題, 難以應用于多數生物傳感場景. 因此, 推動量子傳感技術從物理科學跨界走向生命科學, 突破其在生物體內的廣泛適配、高效傳遞與精準靶向難題, 成為亟待解決的核心任務.

近日, 芝加哥大學David D. Awschalom與Peter C. Maurer教授團隊在 Nature 發表的工作, 成功將增強型黃色熒光蛋白(enhanced yellow fluorophore protein, EYFP)開發為在細胞內可光學尋址的自旋量子比特, 并展現出用于生物傳感的潛力 [14] . 熒光蛋白具備天然的基因編碼特性, 通過基因工程技術可構建融合蛋白, 實現與生物體內目標蛋白的“一對一”靶向性標記, 克服傳統量子傳感平臺在生物體系中高效傳遞與精準靶向難題. 同時, EYFP分子的亞穩態三重態(T1), 為其作為量子比特提供了天然的自旋載體, 使熒光蛋白分子成為連接量子技術與生命科學的極具潛力的全新突破口.

在這項研究中, 他們構建了“光學初始化-微波操控-光學讀出”的技術路徑, 實現對EYFP分子自旋量子比特的精準調控. 他們通過 488?nm 激光脈沖驅動EYFP在基態(S0)與第一激發單重態(S1)間躍遷, 借助系間竄越(ISC)過程去到亞穩態三重態(T1). S1態自旋狀態決定ISC速率, 因此T1態中特定自旋取向的分子數量不斷累積, 完成自旋初始化. 針對T1態磷光壽命長、而自旋壽命短導致的自旋態讀出難題, 團隊創新開發了光學激活延遲熒光(OADF)技術( 圖1(a) ). 利用 912?nm 近紅外激光脈沖將T1態激發至能量更高的三重態(T2). 分子會通過更快的反向系間竄越(RISC)從T2三重態回到單重態S1, 最終從S1態發射延遲熒光光子回到基態S0. 由于自旋狀態直接決定RISC速率, 延遲熒光光子的到達時間天然編碼了T1態的自旋信息. 此外, OADF讀出方案的速度, 較傳統依賴亞穩態三重態衰變的方式快約3個數量級, 有效解決了自旋態讀出效率低的問題. 在 80?K 低溫條件下, 采用 圖1(b) 所示OADF脈沖序列, 成功觀測到隨外部磁場變化的光探測磁共振(optically detected magnetic resonance, ODMR)信號, 并從中提取出零場分裂參數 D =(2π)× (2.356±0.004)?GHz 和 E =(2π)× (0.458±0.003)?GHz. 通過微波脈沖在T x -T z 自旋子能級間實現EYFP自旋的相干操控. 實驗結果顯示, T x -T z 自旋子能級間能夠實現拉比振蕩并且自旋對比度最高可達20%( 圖1(c) ). 通過哈恩回波序列在零磁場鐘躍遷位置測得相干時間 T 2 Hahn " role="presentation"mp-quote", -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;" mpa-font-style="mir1wmaiy92"> 為 1.5±0.2?μs ( 圖1(d) ), 通過CPMG脈沖序列, 成功將相干時間延長至 16±2?μs, 充分展現出EYFP分子在低溫環境下良好的量子相干特性.

圖1

一種熒光蛋白自旋量子比特 [14] . (a) 增強型黃色熒光蛋白的能級圖以及光學激活延遲熒光自旋讀取方案. (b) 光探測磁共振信號隨外加磁場的變化. (c) 80?K, EYFP分子T x -T z 躍遷的拉比振蕩曲線, 黑色曲線: 指數衰減余弦函數擬合. (d) 80?K, 不同外加磁場, EYFP自旋量子比特的相干時間. 插圖: 哈恩回波退相干速率隨外部磁場的變化規律. (e) 室溫, EYFP水溶液體系自旋對比度隨 912?nm 激光脈沖開啟后時間的演化曲線(紫色: T x -T z 躍遷; 藍色: T y -T z 躍遷). (f) 室溫, EYFP水溶液體系在不同磁場下的光探測磁共振信號譜圖. 紅色標記對應(g)圖磁場傳感實驗選用的檢測頻率. (g) 室溫, 36.5 mT偏置磁場下的直流磁場傳感結果. 縱坐標定義: C T=[PLsig( ω α)–PLsig( ω β)]/PLback, 其中PLsig為微波驅動開啟時信號強度, PLback為微波關閉時背景信號強度. (h) 表達EYFP蛋白(藍色)的人胚腎(HEK)293T細胞寬場熒光圖像, 比例尺為100 μm. (i) EYFP蛋白的平均光探測磁共振信號. 紅色: (h)中紅色標記的6個細胞區域; 紫色: 非細胞區域. (j) 人胚腎(HEK)293T細胞內EYFP蛋白T x -T z 躍遷的拉比振蕩曲線. (k) 大腸桿菌細胞內EYFP蛋白的光探測磁共振信號

在室溫環境下, 由于EYFP分子的自旋退極化速度遠快于一次完整“光學初始化-微波操控-光學讀出”操作的速度, 導致T1三重態各子能級的自旋布居數在光讀出的過程中趨于恒定, 最終造成傳統OADF讀出策略無法檢測到自旋對比度的難題. 針對這一難題, David D. Awschalom與Peter C. Maurer團隊通過優化光學脈沖序列設計, 提出了巧妙的解決方案: 將微波脈沖與 912?nm 激光讀出脈沖同步施加, 微波脈沖快速混合子能級布居數. 解決了只有 912?nm 讀出激光存在時, 自旋布居數恒定導致的熒光發射強度穩定的問題. 這一設計成功突破了室溫下的自旋壽命短的限制, 使研究人員在EYFP分子水溶液中觀測到了約3%的自旋對比度( 圖1(e), (f) ). 進一步地, 研究人員展示了EYFP分子作為室溫靜態磁場傳感體系的潛力. 通過測量T x -T z 共振峰兩側3.43和 3.54?GHz 的兩個頻率點位置處ODMR信號的強度差異, 得到了EYFP分子對微弱外部磁場(δ B )的線性響應( 圖1(g) ), 結果表明EYFP分子能實現2.7 mT Hz–1/2的傳感靈敏度, 為生物體系的量子傳感研究奠定了基礎.

此外, 他們還探究了EYFP蛋白分子在復雜細胞環境中的量子相干特性, 在生物體系適配性上取得關鍵突破. 在哺乳動物人胚腎(HEK)293T細胞實驗中, 團隊通過基因工程構建融合蛋白, 成功實現EYFP在細胞內的表達, 熒光成像結果明確證實EYFP可精準定位于細胞內部( 圖1(h) ). 實驗數據顯示, 在 175?K 條件下, 細胞內EYFP富集的亮區所呈現的光探測磁共振ODMR信號及拉比震蕩特性, 與體外純化的EYFP蛋白完全一致( 圖1(i), (j) ). 這表明細胞內組分復雜的生物環境, 并未破壞量子比特的自旋調控能力與光學性能; 同時, 估算得出細胞內EYFP濃度達 (11±7)?μmol/L, 符合瞬時轉染后的正常蛋白表達水平, 證明該量子比特在真核細胞中可穩定發揮功能. 在此基礎上, 團隊進一步將表達EYFP的BL21(DE3)大腸桿菌( E. coli )細胞直接用于室溫測試, 成功觀測到8% 自旋對比度的ODMR信號( 圖1(k) ). 這一系列實驗, 首次實現了熒光蛋白量子比特在活體真核細胞與原核細胞中的功能性應用, 充分驗證了其在生命科學研究中的實際適配價值.

綜上所述, David D. Awschalom和Peter C. Maurer團隊創造性地將熒光蛋白轉化為一種基因編碼自旋量子比特. 該體系兼具 3?nm 超小尺寸、精準基因靶向能力以及光學可控性等獨特優勢. 盡管目前其在室溫下的靈敏度尚低于金剛石色心等固態體系, 但熒光蛋白量子比特能夠直接利用豐富的基因編碼融合蛋白庫, 在體外與體內環境中開展高效實驗, 從而展現出不可替代的應用潛力. 這項工作不僅突破了傳統量子比特在生物相容性方面的限制, 更在量子技術與生命科學之間建立起一座交叉創新的橋梁. 未來, 隨著熒光蛋白量子比特性能的進一步優化與技術體系的拓展, 它有望成為解析生物分子動態機制、推動精準醫學發展的關鍵工具, 為“量子生物學”研究開啟全新篇章.

參考文獻

[1] Awschalom D D, Hanson R, Wrachtrup J, et al. Quantum technologies with optically interfaced solid-state spins . Nat Photon , 2018 , 12: 516 -527

[2] Aslam N, Zhou H, Urbach E K, et al. Quantum sensors for biomedical applications . Nat Rev Phys , 2023 , 5: 157 -169

[3] Balasubramanian G, Chan I Y, Kolesov R, et al. Nanoscale imaging magnetometry with diamond spins under ambient conditions . Nature , 2008 , 455: 648 -651

[4] Maze J R, Stanwix P L, Hodges J S, et al. Nanoscale magnetic sensing with an individual electronic spin in diamond . Nature , 2008 , 455: 644 -647

[5] Dolde F, Fedder H, Doherty M W, et al. Electric-field sensing using single diamond spins . Nat Phys , 2011 , 7: 459 -463

[6] Kucsko G, Maurer P C, Yao N Y, et al. Nanometre-scale thermometry in a living cell . Nature , 2013 , 500: 54 -58

[7] Yu S J, Kang M W, Chang H C, et al. Bright fluorescent nanodiamonds:? no photobleaching and low cytotoxicity . J Am Chem Soc , 2005 , 127: 17604 -17605

[8] Chipaux M, van der Laan K J, Hemelaar S R, et al. Nanodiamonds and their applications in cells . Small , 2018 , 14: 1704263

[9] Morita A, Hamoh T, Sigaeva A, et al. Targeting nanodiamonds to the nucleus in yeast cells . Nanomaterials , 2020 , 10: 1962

[10] Mkandawire M, Pohl A, Gubarevich T, et al. Selective targeting of green fluorescent nanodiamond conjugates to mitochondria in HeLa cells . J Biophotonics , 2009 , 2: 596 -606

[11] Mena A, Mann S K, Cowley-Semple A, et al. Room-temperature optically detected coherent control of molecular spins . Phys Rev Lett , 2024 , 133: 120801

[12] Shin A J, Zhao C, Shen Y, et al. Toward liquid cell quantum sensing: ytterbium complexes with ultranarrow absorption . Science , 2024 , 385: 651 -656

[13] Gorgon S, Lv K, Grüne J, et al. Reversible spin-optical interface in luminescent organic radicals . Nature , 2023 , 620: 538 -544

[14] Feder J S, Soloway B S, Verma S, et al. A fluorescent-protein spin qubit . Nature , 2025 , 645: 73 -79

轉載、投稿請留言

| 關注科學通報 | 了解科學前沿