Immunity丨張從剛/劉翔宇/陳客宏合作發現新型STING激動劑，靶向跨膜區口袋并通過PI4P激活免疫反應

近年來，作為cGAS–STING天然免疫應答通路的關鍵接頭蛋白，STING已成為腫瘤免疫治療研究的熱點。在基礎研究領域，靶向STING的激動劑研究取得顯著進展，一系列作用于cGAMP結合口袋和跨膜區口袋的小分子激動劑相繼被開發【1–4】。然而，多項STING激動劑的臨床試驗未達預期，其毒副作用、安全性及激活后誘發的免疫抑制機制仍有待深入研究。與此同時，近期研究表明PI4P信號在STING激活中發揮關鍵作用【5,6】，但其具體分子機制尚不清楚。此外，STING跨膜區TM2和TM3區域的調控機制仍是該領域亟待解決的重要科學問題【7】。

2025年12月5日，清華大學藥學院張從剛課題組、劉翔宇課題組與陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心陳客宏團隊合作，在Immunity發表題為A chemical agonist and the Golgi-resident lipid PI4P activate STING by inducing transmembrane helix rearrangement的研究論文。該研究鑒定出一種新型STING激動劑GNE-6468，可高效激活STING介導的天然免疫應答和非經典自噬，在細胞和動物的抗病毒及抗腫瘤免疫治療中展現出潛在應用價值。機制上，研究發現GNE-6468 靶向STING跨膜區的一個新結合口袋，并與二聚體間的PI4P協同作用，誘導STING跨膜螺旋重排，從而促進STING多聚化及下游信號激活。

（1）現象發現和表型驗證

本研究基于細胞免疫功能展示體系，對多種小分子化合物庫進行了系統的天然免疫激動劑篩選。通過高通量小分子化合物篩選，研究團隊鑒定出一種可自由透膜的小分子GNE-6468，其能在多種細胞及人源化小鼠模型中誘導強烈的I型干擾素反應，顯著激活天然免疫應答。進一步研究發現，GNE-6468顯著促進TBK1–STING–IRF3信號通路的磷酸化激活，其介導的免疫反應依賴STING和TBK1，但不依賴cGAS。這些結果表明，GNE-6468可能是一種新型STING激動劑。

（2）機制研究

研究團隊進一步解析了GNE-6468的作用機制。通過冷凍電鏡技術，成功獲得了人源STING與GNE-6468復合物的高分辨率結構。結果顯示，GNE-6468靶向由STING的TM2、TM3和TM4形成的跨膜區新結合口袋，這是此前未被定義的全新STING激動劑結合位點。GNE-6468結合誘導TM3螺旋發生顯著構象位移，從而促進STING多聚化和激活。值得注意的是，研究還在復合物結構中意外觀察到PI4P的存在，并通過質譜鑒定加以證實。PI4P位于STING二聚體之間，起到“分子膠水”作用，與GNE-6468協同誘導STING激活。由于GNE-6468結合位點位于TM2–TM3區域，STING抑制劑H-151（作用于TM2–TM3環）以及PI4KB抑制劑（阻斷PI4P合成）均能在極低濃度下顯著抑制GNE-6468介導的免疫反應。綜上，研究揭示了GNE-6468與PI4P協同誘導STING跨膜螺旋重排及信號激活的分子機制，拓展了對PI4P免疫調控與STING激活機理的認識。

（3）功能探究和應用潛力驗證

研究團隊進一步從功能層面對GNE-6468進行了系統表征。結果顯示，GNE-6468可同時激活I型干擾素介導的天然免疫反應和非經典自噬，這一特征與其他靶向STING跨膜區的激動劑（如C53）顯著不同。在多種人源細胞和組織樣本中，GNE-6468均能有效誘導免疫激活。進一步的功能驗證表明，GNE-6468能夠以STING依賴的方式介導強烈的抗病毒和抗腫瘤免疫反應。此外，GNE-6468與PD-1抗體聯合用藥表現出顯著的協同抗腫瘤效果，顯示出其在免疫治療領域的潛在應用價值。

綜上所述，本研究闡明了GNE-6468是一種全新的高效STING信號激動劑，在抗感染和抗腫瘤治療中具有潛在的應用前景。該研究的發現不僅拓展了對STING跨膜區結構與激活機制的理解，也提出了若干值得進一步探討的科學問題，例如，PI4P在cGAMP介導的STING激活及其他免疫信號通路（如NLRP3）中的作用機制；STING新發現的跨膜區結合口袋是否存在內源性配體；以及GNE-6468作為兼具RORc抑制與I型干擾素激活活性的分子，是否在抗疼痛、腸炎、腎炎乃至神經行為學疾病中具有潛在的臨床應用價值。

清華大學藥學院張從剛研究員、劉翔宇研究員和陸軍軍醫大學 陸軍特色醫學中心（大坪醫院）的陳客宏主任為該論文通訊作者，清華大學博士后韓晶（已出站）、博士生張書豪（已畢業）、侯燕飛和汪依為該論文第一作者。中國醫學科學院曹雪濤院士、清華大學尹航教授、天津大學劉培源老師、山西醫科大學彭澤旭老師等在該課題實施過程中提供了寶貴的技術支持和幫助。

原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00506-0

制版人： 十一

參考文獻

1. Ramanjulu JM, et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity.Nature. 2018; 564(7736):439-443.

2. Pan BS, et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity.Science.2020; 369(6506):eaba6098.

3. Chin EN, et al. Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic.Science.2020;369(6506):993-999.

4. Lu D, et al. Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain.Nature.2022;604(7906):557-562.

5. Fang R, et al. ARMH3-mediated recruitment of PI4KB directs Golgi-to-endosome trafficking and activation of the antiviral effector STING.Immunity.2023;56(3):500-515.e6.

6. Luteijn RD, et al. The activation of the adaptor protein STING depends on its interactions with the phospholipid PI4P.Sci Signal.2024;17(827):eade3643.

7. Chen C, Xu P. Cellular functions of cGAS-STING signaling.Trends Cell Biol.2023 ;33(8):630-648.

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